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Evidence and Insights: Improving Cardiovascular Care

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후생신보
기사입력 2015/03/24 [22:30]

▲ 좌장 김두일 교수(인제의대), 차광수 교수(부산의대)   

1. Looking Real, ACEIs versus ARBs

설상훈 교수(인제의대)

 

2. Discussion

박태호 교수(동아의대), 김태익 과장(메리놀병원), 신은석 교수(울산의대), 이한철 교수(부산의대), 김동기 교수(인제의대)

 

3. ENERGY at the heart of your angina patients

                                            김준홍 교수(부산의대)

 

4. Discussion

오주현 교수(성균관의대), 전국진 교수(부산의대), 김대경 교수(인제의대), 양태현 교수(인제의대), 김수홍 과장(보훈병원)

 

Looking Real, ACEIs versus ARBs

 

▲ 설상훈 교수    

■ ACE 억제제와 ARB는 같은 약제인가? 다른 약제 인가?

 

고혈압 환자에 대한 2013년 ESH/ESC 가이드라인은, 위험인자, 만성신질환(CKD), 당뇨병(DM)에 상관없이 혈압을 140/90mmHg 미만으로 조절할 것을 권고하고 있다. 하지만, 각 질환별로 선호되는 약제는 조금씩 차이가 나는데, 신질환이나 당뇨병 환자에서는 RAAS 차단제가 선호되고 있다. RAAS 차단제에는 ACE 억제제와 ARB가 있는데, 임상 실제에서는 ARB가 많이 처방되고 있는 실정이다.

그러나 RAAS 차단제인 ACE 억제제와 ARB가 같은 약제인지, 아니면 다른 약제인지에 대해서는 논란이 많다. 2014년 JAMA에는 당뇨병이 있는 고혈압 환자에서 ACE 억제제와 ARB가 총 사망률에 미치는 영향을 살펴본 메타분석 연구가 발표되었다.

 

적어도 1년 이상 관찰한 무작위대조군 연구를 선정하였고, primary end points는 모든 원인으로 인한 사망률, 심혈관 질환으로 인한 사망률로 하였다. 총 436개의 연구를 스크리닝하였고, 최종 35개의 무작위대조군 연구가 메타분석에 포함되었다.

 

ACE 억제제 관련 연구는 23개, ARB 관련 연구는 13개였다. 연구결과, 총 사망률에 있어서 ACE 억제제는 위약 대비 11%의 상대위험도 감소를 보였다. 반면 ARB는 위약 대비 유의한 차이를 보이지 않았다. 결과적으로 ACE 억제제의 효과가 ARB에 비해 좀 더 우월하며, 당뇨병이 있는 고혈압 환자에서 ACE 억제제가 일차적으로 고려될 수 있지 않을까 한다.

 

모든 ACE 억제제는 다 똑같은가?

 

그렇다면 모든 ACE 억제제는 다 똑같다고 할 수 있는가? 그렇지 않다.

이에 다른 ACE 억제제와 조금은 다른 효과를 가진 perindopril에 대해 자세히 살펴보고자 한다.

Perindopril은 cardiovascular disease continuum의 전반에 걸쳐 많은 임상연구가 이뤄져 있다.

우선 효능에 관해 보면, 당뇨병과 고혈압이 있는 미세알부민뇨 혹은 현성 알부민뇨 환자 혹은 혈압, 당뇨병과 상관없이 현성 알부민뇨가 있는 환자에서 perindopril 4-8mg을 4년간 투여했을 때 총 사망률과 신합병증이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.

 

ADVANCE 연구에서는 혈당을 엄격히 조절하는 그룹과 perindopril과 indapamide 복합제제를 사용하여 혈압을 엄격히 조절하는 그룹으로 나누어 혈관 합병증 발생을 비교하였는데, 혈압을 엄격하게 조절하는 그룹에서는 perindopril based regimen군에서 위약군 대비 평균 혈압이 5.6/2.2 mmHg 감소하였다. 연구 종료 시 복용 중이던 약물을 보면, ACE 억제제가 perindopril based regimen군과 위약군에서 각각 50%, 60% 정도 사용되고 있어서 ACE 억제제의 역할을 충분히 볼 수 있다고 생각할 수 있다. 그리고 모든 원인으로 인한 사망률과 심혈관 사망률은 perindopril based regimen군에서 위약군 대비 각각 14%(p=0.025), 18%(p=0.027) 감소하였다<그림 1>.

 

주요 대혈관 및 미세혈관 합병증의 복합발생을 본 combined primary outcome의 경우 24개월까지는 두 군간 차이가 없었지만 그 이후 차이가 나타나면서 최종적으로 perindopril based regimen군에서 위약군 대비 9%(p= 0.041) 감소하였다. 그러나 대혈관 합병증과 미세혈관 합병증의 발생을 각각 살펴봤을 때는 유의한 결과가 나타나지 않았다.

RAAS 차단제는 신장에 좋은 영향을 미치는데, 이 연구에서도 perindopril based regimen군에서 미세알부민뇨가 감소하였으며 모든 신합병증의 발생에 있어서 21%(p<0.0001)의 상대위험도 감소를 보였다<그림 2>.

 

요약해보면, 제2형 당뇨병 환자에서 perindopril based regimen은 총 사망률뿐만 아니라 심혈관 사망, 신질환 합병증까지 감소시킴을 알 수 있다.

UKPDS 연구에서는 제2형 당뇨병 환자 1148명을 혈압을 철저하게 조절하는 군과 표준치료군으로 나누어 8.9년간 추적 관찰하였다. 각각의 군에서 혈압 목표치는 150/85mmHg, 180/105mmHg였다. 연구종료시 혈압에 있어서 두 군간 유의한 차이를 보였는데, 혈압을 철저하게 조절하는 군은 144/82mmHg였고, 표준치료군은 154/87mmHg였다. 연 구결과, 혈압을 철저하게 조절하는 군에서 당뇨 관련 사망, 뇌졸중, 미세혈관합병증의 발생이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.

이러한 효과가 이후에도 지속되는지를 보기 위해 연구종료 후 대상자들을 10년간 지속적으로 장기간 추적관찰 한 결과가 2008년 발표되었다.

 

UKPDS 연구종료시 차이를 보였던 혈압 차이는 연구가 종료되고 1개월이 안되어 사라졌다. 또한 연구종료시 보였던 당뇨 관련 사망, 미세혈관합병증 발생 측면에서의 이점도 10년 후에는 사라졌다.

ADVANCE 연구에서도 legacy effect가 있는지를 보기 위해 연구 종료 후에도 대상자들을 장기적으로 추적 관찰하는 ADVANCE-ON 연구가 진행되었다. ADVANCE-ON 연구는 ADVANCE 연구에서 보여진 이점이 연구종료 이후에도 계속해서 지속되는지, 그리고 또 다른 이점이 있는지를 보기 위해 실시되었다.

ADVANCE 연구가 끝난 후 임상의의 결정에 따른 표준적인 치료를 받았고 환자의 치료에 영향을 미칠 수 있는 추가적인 시도는 없었다.

 

Primary outcome은 모든 원인으로 인한 사망, 주요 대혈관 사건(비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심혈관질환으로 인한 사망)으로 정했고, secondary outcome은 심혈관질환으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중, 주요 미세혈관 사건, 주요 저혈당증으로 하였다. 연구결과, perindopril based regimen군에서 위약군 대비 모든 원인으로 인한 사망, 심혈관 사망이 유의하게 감소하였다.

 

ADVANCE 연구와 ADVANCE-ON 연구에서 혈압조절군의 flow-chart를 보면, ADVANCE 연구에서는 11,140명의 환자가 위약군(n=5,571)과 시험군(n=5,569)으로 무작위 배정되었으며, 이중 ADVANCE-ON 연구에 포함된 환자는 10,261명(92%)이었다. 그리고 최종적으로 ADVANCE-ON 연구를 마친 환자는 위약군이 2,493명, 시험군이 2,638명이었다.

 

기저시점에서 환자특성을 살펴보면, ADVANCE 연구의 경우 연령, HbA1c, 수축기/이완기 혈압, 이전에 혈관질환이 있었던 비율 등에서 두 군간 유의한 차이가 없었고, ADVANCE-ON 연구에서도 두 군간 차이를 보이지 않았다. ADVANCE-ON 연구에서는 기저시점과 연구종료시의 혈압수치가 차이가 없었다.

그리고 ADVANCE-ON 연구기간 동안 사용한 병용약제의 비율도 두 군간 유의한 차이는 없었다. 그러므로 ADVANCE-ON 코호트는 기존의 ADVANCE population을 대변한다고 할 수 있다. 단, 혈압수치는 큰 차이를 보이지 않았다.

 

혈압조절군에서 ADVANCE 연구와 ADVANCE-ON 연구를 모두 합친 약 10년간(중앙값 9.9년)의 결과를 살펴보면, 모든 원인으로 인한 사망률은 perindopril based regimen군에서 위약군 대비 9%(p=0.03) 감소하였고, 심혈관 사망도 perindopril based regimen군에서 위약군 대비 12%(p=0.04) 감소하였다.<그림 3>.

 

대혈관 사건의 발생은 perindopril based regimen군에서 위약군 대비 8%로 감소하였지만 p=0.06으로 유의하지는 않았다.

하위그룹 분석에서는 모든 그룹에서 p heterogeneity가 0.2 이상으로 균등하게 분포되었음을 알 수 있는데, 각 하위그룹에서 두 군간 유의한 차이는 없었다.

 

모든 원인으로 인한 사망률의 경우, ADVANCE-ON 연구의 시작시점인 2007년부터 종료시점인 2013년까지 p값이 그대로 유지되는 것으로 나타났다. 반면 UKPDS 연구는 10년간의 연장연구에서 총 사망률이 차이를 보이지 않았다. ADVANCE 연구에서는 총 사망률에 있어서 14%(p=0.03)의 상대위험 감소를 보였고 ADVANCE-ON 연구까지 합친 10년간의 결과에서도 9%(p=0.03)의 상대위험 감소를 보여, 효과가 다소 감소하기는 하지만 유의한 차이가 유지됨을 알 수 있었다.

 

요약하면, ADVANCE-ON 연구는 ADVANCE 연구종료 이후 계속된 6년간의 post trial이며, 연구시작 시점과 연구종료 시점의 혈압수치가 차이를 보이지 않았지만 총 사망률과 심혈관 사망이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. 이를 좀 더 해석해 보면, ADVANCE 연구에서 perindopril과 indapamide 복합제제를 사용하여 혈압을 철저하게 조절했던 것이 이러한 이점을 가져온 가장 큰 이유라 생각할 수 있다. 그리고 이러한 이점이 계속 지속된다는 것은 이러한 약제가 혈관계나 심장에 있어서 조직적 변화를 유발했기 때문이라고 생각할 수 있다.

ACE 억제제 자체가 내피세포 기능을 좋게 하고 신병증을 개선시키기 때문에 이러한 좋은 결과를 나타나지 않았나 생각된다.

 

제2형 당뇨병 환자에서 perindopril의 이점

 

Perindopril은 여러 가지 장점이 있는데, ACE 억제제 중 가장 높은 Trough-to-Peak ratio(T/P ratio)를 가지고 있으며, tissue ACE affinity도 다른 ACEI에 비해 더 높다(Am J Hypertens. 2005;18:142S-154S). 그리고 24시간내 혈압을 감소시키는 효과도 우수하고 고혈압 환자를 대상으로 한 전향적, 무작위 연구에서 perindopril은 내피세포 기능부전을 유의하게 개선시켰으며(Hypertension 2003;41), 고혈압 환자를 대상으로 한 연구에서는 perindopril이 대동맥 탄성도(aortic distensibility)와 동맥 경직도지수(aortic stiffness index)를 개선시키는 것으로 나타났다(Med Sci Monit. 2009;15(7):PI41-45). 또한 IVUS 연구에서는 perindopril 8mg/aspirin/statins 투여군에서 죽상경화성 플라크가 퇴행(regression)하는 것으로 나타났다(Coronary Artery Dis. 2009;20:409-414).

 

결론

 

ACE 억제제 중 perindopril은 당뇨병이나 신질환이 있는 고혈압 환자에서 일차 치료선택제로 고려될 수 있겠다. ▣

 

Panel Discussion

 

▲ 박태호 교수(동아의대), 김태익 과장(메리놀병원), 신은석 교수(울산의대), 김동기 교수(인제의대), 이한철 교수(부산의대)

 

좌장 김두일 교수 : ACE 억제제 전반에 관해 잘 강연해 주셨습니다.

 

박태호 교수 : 당뇨병이 있는 고혈압 환자에서 perindopril의 역할에 대한 대표적인 연구들을 잘 설명해주신 것 같습니다. 두 약제 모두 RAAS 차단제이고 주요 적응증은 임상에서 수축기 기능부전이 있는 CHF 환자에서 추천되는 약제이고 두 번째는 MI 환자, 세 번째는 고혈압 약제로 사용되고 있습니다. 이전에 HOPE 연구도 있지만 심부전이 없는 안정형 협심증이나 당뇨병, 고혈압이 있는 환자에서 사망률에 이점이 있는가에 대해 이전의 무작위 연구에서는 효과가 있다고 나왔지만 작년 European journal에 실린 2만명 대상의 Registry 연구에서는 RAAS 차단제가 효과가 없다고 나와서 임상실제에서 효과가 있는지, 없는지에 대한 연구가 앞으로 진행되어야 할 것 같습니다. 임상에서는 ACE 억제제가 ARB보다 조금 더 선호되는 부분이 있습니다. 가능하면 일차치료제로 추천되고 CHF 환자에서는 ACE억제제가 듣지 않을 때 ARB가 권고되는 것 같습니다.

설상훈 선생님은 CHF가 없는 고위험군 환자에서 RAAS 차단제가 효과가 없다고 나왔는데 거기에 대해서 어떻게 생각하시는지요?

 

설상훈 교수 : 제가 그 연구는 미처 보지 못했기 때문에 정확하게는 말씀 드리지 못하지만 perindopril은 아까 말씀드린 대로 내피세포 기능 개선효과, 플라크 퇴행효과 등의 장점이 있기 때문에 저는 효과를 생각하면서 사용하고 있습니다.

 

김두일 교수 : 메타분석결과가 전체적인 ACE 억제제에 관한 것으로 알고 있습니다. 하위그룹으로 perindopril이나 ramipril을 구분해서 보신 것이 있는지요?

 

박태호 교수 :  유럽에서 실시된 것으로 메타분석은 아니고 registry 연구가 있는데 좀 더 real practice에 가까우며 2만명 정도 대규모 환자를 대상으로 했는데 약제는 상관없이 사용했던 것 같습니다. 제가 놀랐던 것은 ACE 억제제와 ARB는 효과가 없었고 스타틴이 사망률을 줄이는 것으로 나왔습니다. 사실 registry를 한 것은 그것이 처음인 것 같습니다. 그래서 이전의 무작위 연구결과들이 정말 맞는 것인지 앞으로 증명되어야 할 것 같다는 생각이 들었습니다.

 

김태익 교수 : ADVANCE-ON 연구가 가지고 있는 의미를 오늘 처음 들었는데, 인상 깊었습니다. ADVANCE ON과 UKPDS follow up연구를 보면 사실 random하게 잘 짜여진 연구는 아닙니다. 연구가 종료되고 나서 일정시간 동안은 환자를 내버려 두었다가 다시 sampling한 연구이기 때문에 좀 더 치밀하게 메시지가 전달되는 RCT가 있으면 좋겠는데, UKPDS follow-up연구나 ADVANCE-ON 연구 이외에 ACE 억제제의 legacy effect를 증명하는 다른 연구는 없는지요?

UKPDS follow-up 연구에서도 약 10년간 의사든 환자든 맘대로 하도록 놔두었기 때문에 나중에 변수가 많을 수 있다고 생각되었고 좀 더 치밀한 연구를 봤으면 좋겠다는 생각입니다. ACE 억제제는 모든 문헌에서 ARB의 앞쪽에 써져 있는데, ACE 억제제를 먼저 사용하라고 권고하고 있는데도 불구하고 ARB를 많이 처방 하는 것에는 현실적인 고민이 있다고 봅니다.

ACE 억제제를 잘 사용하다가도 기침이 나타나면 약을 중단하는 것을 고민하게 되는데 ACE 억제제로 인한 기침 발생 시 약을 언제 끊어야 하는지 정립이 안되어 있어서 고민입니다. ACE 억제제를 사용하다가 언제, 어떤 기준을 가지고 ARB로 전환하시는지요?

 

설상훈 교수 : 첫 번째 질문은 현실적으로 대규모 연구가 되어야 하고 장기간의 follow up이 되어야 하므로 다른 연구를 찾지는 못했습니다. 두 번째 질문의 경우, 외래에 오셔서 기침을 참을 수 없을 정도로 심하다고 하면 변경하지만, 한, 두번의 외래 방문후에 호전됐다고 하는 분들도 계시기 때문에 상황에 따라 결정하고 있습니다.

 

좌장 : 저도 비슷한데, 생활에 지장을 주지 않으면 그대로 유지하고 생활에 지장을 준다고 하면 약을 바꾸고 있습니다.

 

신은석 교수 : ACE 억제제를 1차 약으로 사용하면 굉장히 old passion이라는 느낌을 받는데, 저는 혈압약이 스타틴이라고 생각합니다. 혈압을 떨어뜨려 얻는 이점보다 무엇인가 다른 기전으로 outcome을 호전시키는 것으로 계속 데이터가 나와 있습니다.

ARB가 이를 극복하기 위해 연구를 많이 했지만 일관된 연구결과를 보이지 못했습니다. 저는 ACE 억제제를 좋아하는데, 아무리 좋아도 환자가 먹어 줘야 합니다. 동양인에서 기침이 더 많다고 보고되어 있는데 저도 perindopril을 사용해 보면 ACE 억제제 중에서는 기침 부작용이 적은 편인 것 같습니다.

자료에서도 보면 4% 정도에서 기침이 발생한다고 되어 있습니다. 어떤 효과를 보려면 계속해서 지속적으로 복용해야 하기 때문에 중요하지 않을까 합니다. 모든 연구가 10년 가까이 진행되면 처음 원래 디자인했던 그 약에 대한 효과는 거의 사라진다고 보면 됩니다. 그래도 10년 가까이 추적관찰했는데 outcome에 대한 이점을 보였다는 것은 무시하기 어렵다고 봅니다. ACE 억제제 중 약물 효과도 오래 지속되고 기침도 상대적으로 적은 perindopril이 강점이 있지 않을까 생각합니다.

 

김태경 교수 : Perindopril과 indapamide가 미세혈관 사건은 줄이는데 대혈관 사건은 사실 별로 줄이지 않는 것으로 얘기되고, 사실 이 두 가지의 복합 발생은 줄이는 것으로 나옵니다. 미세혈관 합병증을 줄이는 것은 신합병증을 줄이기 때문에 그렇게 된다고 보고 있습니다.

 

이한철 교수 : ACE 억제제가 워낙 연구가 많이 되어 있기 때문에 ARB보다 근거가 더 많다라고 하는 것이 맞는 것 같습니다. 저는 기침 부작용이 많아서 많이 사용하지 못하고 있는데 perindopril의 기침 부작용이 다른 ACE 억제제에 비해서 적은 것 같습니다.

 

김동기 교수 : 본질적인면을 보면 ACE 억제제나 ARB를 선택할 때 여러 가지 측면을 따져서 약제를 선택하게 되는데 실제 진료 시 일차 치료제를 선택하실 때 어떻게 하시는지 궁금합니다.

예를 들어 당뇨병도 없고 젊은 남성으로 특별한 심혈관 합병증이 없을 때 일차 항고혈압 약제로 어떤 것을 선택하시는지요?

 

설상훈 교수 : 항고혈압 약제는 보통 5가지로 나뉘는데, 이뇨제와 베타차단제는 거의 사용하지 않고, 단순 고혈압 환자를 치료하는데 ACE 억제제를 사용하는 비율도 낮은 것 같습니다. CCB와 ARB 중에서는 CCB는 사용해 보니 생각보다 얼굴의 화끈거림과 부종이 많이 발생하는 것 같습니다. 그래서 저는 주로 ARB 쪽으로 처방하게 되는 것 같습니다. ▣

 

 

ENERGY at the heart of your angina patients

 

▲ 김준홍 교수  

Trimetazidine의 작용기전

 

심장근육에서의 주요 에너지원은 glucose와 free fatty acid이다. Glucose는 단위 산소당 6.3개의 ATP를 만들고 free fatty acid는 5.6개의 ATP를 만들어 낸다. 그런데 허혈성 심장이 되면 지방산 대사가 더 활성화되고 당대사가 억제된다. 그러므로 생성되는 ATP 양이 감소하게 되며, 결과적으로 심근 기능이상과 구조적 변화가 일어나게 된다.

 

Trimetazidine(트리메타지딘)은 베타산화(β-oxidation)를 부분적으로 억제하여 지방산 대사를 감소시키고 당 대사를 증가시켜 결과적으로 단위 산소당 ATP 생성률(yield)을 높인다.

2006년 Eur Heart J에 발표된 논문에 따르면, trimetazidine은 위약대비 PCr/ATP ratio를 33%나 증가시킨다(p=0.04<그림 1>.

 

Trimetazidine의 항협심증 효과

 

항협심증 약제 중 베타차단제는 효과가 가장 우수한 것으로 알려져 있는데, 베타차단제의 항협심증 효과는 에너지 요구량을 감소시키는 작용을 통해 나타난다. 반대로 trimetazidine은 에너지 공급을 증가시키는 작용을 한다. 그러므로 이 두 가지 약제는 상호보완적인 작용을 한다고 할 수 있다.

 

Trimetazidine은 특히 유럽에서 많이 사용되고 있는 약물로서 만성 안정형 협심증에 관한 많은 데이터가 축적되어 있다. 2013년 ESC 가이드라인을 보면, trimetazidine은 베타차단제와 거의 동등한 효과를 가진 약물로 제시되고 있다.

 

2001년 Eur Heart J에 TRIMPOL II 연구결과가 발표되었는데, TRIMPOL II 연구는 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약대조로 진행되었다. 이미 metoprolol을 복용하고 있는 환자를 대상으로 위약 혹은 trimetazidine 20mg tid를 12주간 투여하고 항협심증 효과를 살펴보았다. 연구결과, trimetazidine 투여군에서 대조군에 비해 1mm ST 분절하강까지의 시간, 협심증 발생까지의 시간, 발작횟수, nitrate 사용량이 유의하게 개선되었다.

VASCO study의 sub-analysis에서는 이미 atenolol 50mg/day을 복용중인 만성 안정형 협심증 환자에게 trimetazidine을 추가적으로 투여했을 때 1mm ST 분절하강까지의 시간, 총 운동시간에 있어서 추가적인 이점이 나타났다<그림 2>.

 

이를 통해 trimetazidine은 베타차단제와는 다른 작용기전을 통해 상호보완적인 효과를 나타냄을 알 수 있다. 이처럼 trimetazidine이 가지고 있는 항협심증 효과는 기전적으로 충분히 설명되는 부분이고, 최근 들어 더 많은 근거들이 보고되어 있다.

 

Trimetazidine은 anti-apoptotic effect

 

Trimetazidine은 anti-apoptotic effect도 있는 것으로 보고되어 있다.

이에 대한 연구도 많이 실시되어 있는데 동물실험에 의하면 trimetazidine이 경색크기를 약 30% 정도 줄이는 것으로 나타났다. Trimetazidine은 apoptosis를 일으키는 기전을 차단하는 것으로 알려져 있다.

실제 trimetazidine의 심보호 효과를 알아본 연구를 살펴보면, PCI 시행 48시간 전 trimetazidine을 전투여한 100명의 환자에서 시술 후 24시간까지의 Troponin I 상승이 대조군에 비해 절반 정도로 유의하게 억제되어 있는 것으로 나타났다(Am J Cardiol. 2014;114(3):389-394).

 

국내 급성 심근경색 환자를 대상으로 한 KAMIR registry를 propensity score matching 한 연구에서는 261명에게 trimetazidine을 투여했을 때 trimetazidine 투여군에서 비투여군에 비해 상대적 위험 감소 효과를 보였는데, 모든 원인으로 인한 사망은 59%(p=0.042) 줄었고, 주요심장사건(MACE)은 76%(p=0.001)까지 줄어든 결과가 보고된 바 있다(Clin Res Cardiol. (2013) 102:915?922)<그림 3>.

 

이 연구는 registry 연구라는 제한점이 있지만 이미 이와 비슷한 일관된 결과를 보이는 많은 데이터가 있고 이를 설명해 줄 수 있는 작용기전이 밝혀져 있으며 스타틴과 더불어 심보호 효과가 있다는 것은 이미 잘 알려져 있다.

최근에는 PCI를 실시한 CAD 환자 768명을 trimetazidine 투여군(n=384)과 대조군(n=384)으로 무작위 배정하여 clinical hard-endpoint를 줄일 수 있는지를 살펴본 연구결과가 발표되었다(Int J Cardiol. 2014;174: 634-639). 연구결과, trimetazidine 투여군에서 대조군에 비해 주요심장사건(MACE)이 절반 정도 감소하였고(p=0.032), 스텐트 재협착증도 유의하게 감소하였다(p=0.001)<그림 4>.

 

보통 trimetazidine 관련 연구를 보면 MACE가 30~50% 정도 감소되는데, 이 연구에서는 대조군에 비해 MACE가 43.5% 감소하는 것으로 나타났다.

 

심부전 환자에서 Trimetazidine의 효과

 

심부전 환자에서도 trimetazidine이 긍정적인 결과를 보인 데이터가 많이 보고되어 있다. 만성 심부전 환자에서 trimetazidine과 위약을 비교한 17개의 무작위대조연구를 메타분석한 결과가 발표되었는데(Heart. 2011;97(4):278-286), trimetazidine 투여군에서 좌심실 구출률이 7.5% 향상된 결과를 보였다(P<0.01)<그림 5>.

 

심부전 환자에서 trimetazidine의 이점은 혈압이나 심박수에 영향을 미치지 않으면서 기존의 약제에 추가적으로 사용할 수 있고, 사망률에 있어서까지 이점을 기대할 수 있다는 것이다. ▣

 

Panel Discussion

▲ 오주현 교수(성균관의대), 전국진 교수(부산의대), 김대경 교수(인제의대), 양태현 교수(인제의대), 김수홍 과장(보훈병원)  

좌장 차광수 교수 : 허혈성 심질환과 심부전에서의 trimetazidine 작용에 대해 말씀해주셨습니다. 질문이나 코멘트가 있으시면 해주시기 바랍니다.

 

오주현 교수 : 개인적으로는 심부전 환자에서 표준치료로 증상이 잘 조절되지 않으면서 숨도 차고 가슴통증도 있으며 CABG도 힘들 때 트리메타지딘을 사용하면 효과가 있는 것 같습니다. 최근 협심증 환자의 PCI 전후에 심근호보 효과가 있다고 했기 때문에 앞으로 좀 더 사용해 봐야 할 것 같습니다.

 

김준홍 교수 : 트리메타지딘의 장점은 혈압, 심박수에 영향을 미치지 않고 부작용도 매우 낮다는 점입니다.

 

전국진 교수 : 개인적으로 사용해보면 극적으로 잘 듣는 환자가 있고 효과가 전혀 없는 환자도 있는데, polymorphism에 관한 자료나 환자 차이에 따른 자료가 있는지요?

 

김준홍 교수 : 추후 연구를 해봐야 할 것 같습니다.

 

김대경 교수 : 저는 트리메타지딘을 많이 사용하지 않았는데 오늘 이후로 많이 사용하게 될 것 같습니다.

 

박태호 교수 : 저는 트리메타지딘을 많이 사용하고 있는데, 저 개인적으로는 노인에서 진전 및 운동장애 등의 부작용을 경험했습니다. 그러한 부작용이 나타나는 기전이 있는지요?

 

김준홍 교수: 약물로 인한 운동장애는 3.4/1million patient-year로 발생한다고 보고되어 있습니다. 저는 딱 1명에서 경험했습니다. 트리메타지딘 복용 이후에 손 떨림이 있어 약을 중단했고, 중단한 이후에 손 떨림이 호전되었습니다. 이 약제로 인한 운동장애는 약제를 끊게 되면 증상이 사라진다고 알려져 있습니다.

 

■ 양태현 교수 : 저는 트리메타지딘을 주로 협심증 증상 개선 목적으로 사용하는데, 작용기전 상 다른 항협심증 약물과 다르게 혈압도 안 떨어지고 부작용도 상대적으로 적습니다. 기존의 1차 약제로 잘 조절되지 않는 경우 트리메타지딘을 추가하여 협심증 증상을 개선시키도록 되어 있었고, 협심증 환자에서 clinical outcome 데이터가 없어서 저는 증상만 좋아지게 하는 약제라고 생각했는데, 강연을 보니 그 외의 효과가 너무 많은 것 같습니다. Anti-apoptotic effect도 있고 anti-plaque effect도 있고 lipophilic injury도 억제하는 효과가 있다고 하니 그러한 효과가 모여서 post-PCI 환자에서 outcome이 좋아졌다는 등의 결과가 나오지 않았을까 합니다. KAMIR registry에서 트리메타지딘이 스타틴만큼 효과가 좋다고 하는 것은 믿기 힘들지만, 앞으로 많이 처방해봐야겠다는 생각이 들었습니다.

 

신은석 교수 : 협심증뿐만 아니라 심부전에서 이렇게 효과가 좋다면 왜 심부전환자를 대상으로 RCT를 진행하지 않는지 궁금합니다.

 

김준홍 교수 : 그렇지 않아도 몇 년 전부터 그러한 의견이 많이 제기되었는데, 현재 특허가 만료되어 새롭게 투자하기는 어렵다고 들었습니다.

 

좌장 차광수 교수 : 제가 가끔 사용해보면, 젊은 환자에서는 효과가 없고 노인에서 더 효과가 있는 것을 느끼는데 그것에 대한 경험이 있으신지요? 변이형 협심증 환자에서도 효과가 있을지요?

 

김준홍 교수 : 변이형 협심증 환자에서는 우리나라 데이터도 하나 있습니다. 트리메타지딘을 투여했을 때 혈관이완효과가 더 좋다고 보고하였습니다. 저는 사실 혈관이완 효과에 대해서는 확신이 없습니다. 물론 해로운 효과는 아닌데, 기전적으로는 설명이 되지 않는 부분입니다.

나이 드신 환자와 젊은 환자에서의 사용을 보면, 나이 드신 분에서는 본태성 진전도 있고 해서 사실 트리메타지딘에 의한 진전인지 구분하기도 어려운 점이 있습니다. 그래서 개인적으로는 초고령에서는 트리메타지딘을 잘 사용하지 않고 있으며, 오히려 젊은 환자에서 더 많이 사용하고 있습니다.

 

좌장 차광수 교수 : 오늘 제목이 ‘Evidence and Insight’인데 뇌심혈관 관리를 개선하는 관점에서 혈압관리에 대한 약제, 허혈성 심질환에 대한 약제에 대해 생각해 보는 시간이었던 것 같습니다. ▣

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