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새로운 류마티스 질환 치료제 젤잔즈의 효용성

일시 : 2015년 5월 26일 (화) 18:30 주최 : 후생신보

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후생신보
기사입력 2015/05/26 [22:41]

▲ 공동좌장 박성환 교수(가톨릭의대), 서창희 교수(아주의대)    


1. JAK pathways in RA

이연아 교수(경희의대)

 

2. Clinical perspective of Tofacitinib

주지현 교수(가톨릭의대)

 

3. Panel Discussion

 

PANEL

김해림 교수(건국의대), 김현숙 교수(순천향의대), 정상윤 교수(차의과학대),

허진욱 교수(을지의대) <가나다순>

 

 

JAK pathways in RA

 

▲ 이연아 교수     © 후생신보

류마티스 관절염의 병태생리에서 사이토카인의 역할

 

류마티스 관절염(RA)의 병태생리에는 다양하고 복잡한 사이토카인 네트워크(network)가 작용한다. 크게 보면, 류마티스 관절염은 항염증성 사이토카인(anti-inflammatory cytokine)과 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)의 항상성(homeostasis)이 깨져 염증이 조장되는 방향으로 기울어진 상태라고 할 수 있다.

이러한 다양한 사이토카인은 류마티스 관절염에서 가장 특징적인 병리 소견인 활막염(synovitis)을 일으키는데 매우 중요한 역할을 한다. 활막 조직으로의 면역세포 침윤 및 활성화, 생존에 기여하고, matrix degeneration과 같은 조직반응(tissue response)에도 관여하게 된다.

 

지금까지 개발되어 온 대부분의 생물학적 제제는 사이토카인을 target으로 하는 monoclonal antibody 또는 soluble fusion receptor 제제로서 세포 밖 사이토카인(extracellular cytokine)과 결합하여 이를 직접 억제하거나 사이토카인이 그들의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 전략을 주로 사용해왔다.

하지만 최근에는 tofacitinib과 같이 세포 내 신호전달(intracellular signaling)을 조절하는 targeted synthetic DMARDs의 시대가 열렸다.

 

세포 내 신호전달체계와 JAK kinase

 

사이토카인, 성장인자(growth factors), 호르몬과 같은 세포 밖의 stimuli는 각각의 수용체와 결합하여 이후 세포 내 신호전달 과정을 통해 고유의 작용을 나타낸다. 세포 내 신호전달 과정을 도식화한 것을 보면, 사이토카인이 수용체와 결합하면 일련의 kinase가 cascade로 활성화되고 그 이후 전사인자(transcription factor)가 활성화되면서 target gene이 암호화하고 있는 펩타이드 합성(peptide synthesis)을 증가시키거나 감소시키는 방향으로 영향을 나타나게 된다.

 

이러한 세포 내 신호전달 과정에서 가장 중요하게 사용되는 기전이 가역적인 단백질의 인산화(reversible protein phosphorylation)라고 할 수 있다. Protein kinase와 phosphatase가 특정 단백질을 인산화(phosphorylation)하거나 탈인산화(dephosphorylation)함으로써 target protein의 기능 변화를 가져오고 이것이 결국 효소 활성도(enzyme activity)나 세포 내 위치(cellular location)를 변화시킴으로써 작용을 나타내게 된다.

 

전체 인간 단백질(human protein)의 30% 정도는 kinase activity에 따라 작용이 조절되며, human kinome에는 518개의 human protein kinases가 존재하는데, 그 중 tyrosine-specific protein kinase가 90종에 달한다. Tyrosine-specific protein kinase는 receptor tyrosine kinase (RTKs)인 PDGFR, EGFR, VEGFR과 receptor associated tyrosine kinase인 JAK, SYK, TYK, BTK로 나눌 수 있다.

류마티스 관절염 치료제 개발을 위한 목표(therapeutic target)로 주목 받고 있는 kinase로는 MAPK, SYK, PI3K, NFKB, BTK, JAK등이 있고, 이들을 target으로 한 여러가지 약제들이 개발되어 임상연구 중에 있다<그림 1>.


 이중 가장 많은 약제가 개발되고 있고, 활발하게 임상연구가 이루어지고 있는 것은 바로 JAK inhibitor인데, tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib, decernotinib 등이 이에 해당한다. SYK inhibitor도 초기 2상 임상시험에서는 좋은 결과를 보여 많은 관심을 모았지만 이후 이루어진 연구에서 기대에 못 미치는 결과를 보여 류마티스 관절염 치료제로는 더 이상의 연구개발은 하지 않기로 중단 결정이 내려진 상태이다.

 

JAK-STAT Pathway

 

JAK-STAT 신호전달 경로를 사용하는 사이토카인이 수용체와 결합하면, cross linking에 의해 수용체의 polymerization이 이루어지고, 이후 수용체와 결합해 있던 JAK이 auto-phosphorylation된다. 그러면 STAT이 활성화된 JAK에 의해 인산화되고 인산화된 STAT이 수용체에서 떨어져 나오면서 dimer를 이루어 핵 내로 translocation된다. 그러면 dimer를 이룬 STAT이 target gene의 전사(transcription)를 조절하게 된다. 이러한 JAK signaling을 억제하는 feedback 시스템도 존재하는데, 바로 tyrosine phosphatases, suppressors of cytokine signaling (SOCS), protein inhibitors of activated stats (PIAS) 이다.

 

JAK-STAT pathway를 이용하는 사이토카인은 40여종에 이르며, class I/II cytokines과 growth factors들이 주로 이 시스템을 이용한다. JAK family에는 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2라는 4가지 tyrosine kinase가 있고, 이들은 적어도 2개 이상씩 짝을 이루어 작용을 나타낸다.

 

Common γ-chain receptor의 경우 JAK1 & JAK3, IFN-γ receptors는 JAK1 & JAK2, IL-12 receptor family는 JAK2 & TYK2, hematopoietic cell receptors는 JAK2 & JAK2를 이용하고 있다. 다양한 면역조절 사이토카인은 그들의 수용체 및 그 수용체와 결합된 JAK pair를 통해 세포분화 및 염증반응 등 다양한 생물학적 작용을 나타낸다. 류마티스 관절염의 병태생리에서 중요한 작용을 하는 것으로 알려진 많은 사이토카인들이 신호전달 과정에서 JAK을 이용하기 때문에 JAK pathway는 류마티스 치료제 개발에 있어서 상당히 매력적인 target이라고 하겠다.

 

Oral JAK inhibitor

 

각 제약사별로 개발한 oral JAK inhibitor pipeline을 보면 <그림 2>, tofacitinib은 류마티스관절염 치료제로 FDA 승인을 받았으며, 류마티스 관절염 이외에도 궤양성 대장염, 건선, 건선 관절염에서 임상연구가 활발히 진행 중에 있다<그림 3>.

 

JAK1 & JAK2 inhibitor인 baricitinib은 3상 임상시험을 진행 중에 있다. SYK inhibitor인 fostamatinib은 류마티스 관절염에서 3상 임상시험을 진행하다가 중간에 개발을 그만둔 상태이고, JAK1 inhibitor인 GLPG0634는 임상 2상, JAK3 inhibitor인 decernotinib은 임상2/3상을 진행 중에 있다.

 

Ruxolitinib은 골수섬유증(myelofibrosis), 진성 적혈구증가증(Polycythemia vera)과 같은 혈액질환 치료제로 FDA 승인을 얻었으며, 유방암과 같은 고형암에서도 임상연구가 진행되고 있다.

GLPG0634는 selective JAK1 inhibitor인데, 반감기가 길기 때문에 1일 1회 투여가 가능하고 현재 4개의 2상 임상시험이 진행되고 있다. 그 중 dose-ranging study에 대해 간단히 살펴보면, MTX-IR 환자에서 MTX를 기본으로 사용하면서 GLPG0634 30mg, 75mg, 150mg, 300mg을 각각 투여하여 4주간 진행하였다.

 

연구결과, GLPG0634 30mg군을 제외한 나머지 GLPG0634 75mg, 150mg, 300mg군에서 위약군 대비 더 나은 효능 결과를 보였으며 GLPG0634 300mg군에서 제일 우수한 결과를 보였다.

Decernotinib은 JAK3 inhibitor이며 이에 관한 4개의 2상 임상시험이 진행 중에 있다. 그 중 MTX를 stable doses로 복용하고 있는 활동성 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 24주간의 무작위 대조연구를 보면, decernotinib 100mg QD군, decernotinib 150mg QD군, decernotinib 200mg QD군, decernotinib 100mg BID군으로 나누어 진행했을 때 primary, secondary endpoint 모두 유의하게 좋은 결과가 나타났다. 이 연구에서는 decernotinib이 BID가 아닌 QD용법도 가능하다는 것을 보여준다.

 

Baricitinib은 JAK1과 JAK2는 억제하고 JAK3는 spare하는 oral reversible inhibitor이다. 반감기가 길기 때문에 이 역시 1일 1회 투여가 가능하다. 4개의 3상 임상연구가 진행 중에 있고 그 중 2상 무작위 대조연구를 보면, MTX-IR 환자 301명을 위약군, baricitinib 1mg, 2mg, 4mg, 8mg군으로 나누어 12주간 진행하였으며, 그 이후부터는 위약군과 baricitinib 1mg군을 baricitinib 2mg, 4mg, 8mg군으로 무작위 배정하여 24주까지 진행하였다.

12주째 모든 효능평가지표에서 좋은 결과를 보였고, 이러한 효능이 24주까지 유지되는 것으로 나타났다.

 

마지막으로 tofacitinib은 JAK1/JAK3 inhibitor인데, 반감기가 3시간으로 짧아 1일 2회 투여해야 한다. 처음에는 JAK3 inhibitor로 개발되었지만, enzymatic assay에서 JAK1과 JAK2도 같이 억제하는 작용이 있는 것으로 나타났다. 그리고 cellular assay에서는 JAK1/JAK3에 대한 억제작용이 JAK1/JAK2나 JAK2 homodimer에 대한 억제작용보다 더 큰 것으로 나타났다.

 

Tofacitinib은 JAK의 ATP 결합 부위에 가역적으로 경쟁하는 기전을 가지고 있다. JAK1/JAK3 pathway를 이용하는 염증성 사이토카인이 매우 다양하고 이들 대부분은 류마티스 관절염의 병리기전에서 중요한 역할을 하므로 tofacitinib의 multi-kinase inhibition이 류마티스 관절염에서 더 좋은 결과를 나타낸다고 할 수 있다<그림 4>.

 

Intracellular signaling을 target으로 하는 약물을 디자인할 때 문제점은 여러 가지 kinase가 구조적으로 굉장히 유사하므로 특정 kinase를 선택적으로 억제하는 약제를 개발한다고 해서 과연 그것이 selective targeting이 되는가 하는 것이다. 그렇기 때문에 여러 가지 off-target effects가 발생하게 되는데, off-target effects는 부작용을 설명하는 한 가지 기전이 되기도 한다.

그렇지만 signaling이 natural하게 redundancy가 있기 때문에 하나의 pathway만을 억제하게 되면 반드시 complementary pathway가 작용하여 이를 보상하게 된다. 특이도(specificity)가 낮으면 부작용이 많이 관찰되겠지만 너무 특이적으로 targeting하게 되면 효능 또한 적게 되는 문제점이 있으므로 이들의 균형을 잘 맞춰야 한다.

 

요약

류마티스 관절염과 자가면역질환에서 intracellular kinase pathway가 활발하게 연구되고 있고, 실제 다양한 약제들이 개발되어 임상연구가 진행 중에 있다. 지금까지는 JAK inhibitor가 가장 각광을 받고 있는데 매우 희망적인 것 같다. 장기적으로 더 많은 임상연구가 이뤄져야 하겠지만 kinase inhibition을 생물학적 제제와 비교해 봤을 때 risk/benefit profile은 비슷한 것으로 보인다.

그러나 JAK inhibitor가 경구용 제제이고 상당히 많은 약들이 1일 1회 투여가 가능하므로 투약 편리성 측면에서는 더 우월하다. 아직은 약가가 떨어지지 않았지만 더 많이 사용된다면 경제성 측면에서도 좀 더 낫지 않을까 조심스럽게 기대해본다. ▣

 

 

Clinical perspective of Tofacitinib

 

▲ 주지현 교수     © 후생신보

Tofacitinib의 효능 데이터

 

Tofacitinib은 최근 개발된 약제인데, 2010년 이후로 임상 1상부터 임상 3상까지 데이터가 발표되고 있다. 1상 연구가 4개, 2상 연구가 11개, 3상 연구가 5개, 장기간 연장연구(Long term extension)가 4개로 굉장히 짧은 기간 동안 많은 연구가 발표되었다.

Tofacitinib 관련 임상연구 중 중요하다고 볼 수 있는 6개의 무작위대조연구가 있는데, 바로 MTX-naive 환자를 대상으로 한 ORAL-Start 연구, DMARDs-IR 환자를 대상으로 tofacitinib 단독투여군과 대조군을 비교한 ORAL-Solo 연구, tofacitinib과 non-biologic DMARDs를 병용투여한 ORAL-Sync 연구, MTX-IR 환자를 대상으로 일차평가지표에서 방사선학적 진행 정도를 살펴본 ORAL-SCAN 연구, tofacitinib과 adalimumab을 비교한 ORAL-Standard 연구, TNF-IR 환자를 대상으로 한 ORAL-Step 연구이다.

 

2012년 8월호 NEJM에 ORAL-Solo 연구와 ORAL-Standard 연구 결과가 발표되었는데, ORAL-Solo 연구에서는 tofacitinib의 농도가 높을수록 ARC 20 반응률이 더 높았으며, 3개월 후 위약군에 tofacitinib을 투여했을 때는 처음부터 tofacitinib을 사용한 군과 비슷한 정도로 효과가 상승하는 것으로 나타났다. ORAL-Standard 연구에서는 tofacitinib이 adalimumab과 동등한 효능을 보이는 것으로 나타났다.

 

이 연구들을 전체적으로 살펴봤을 때, TNF-IR 환자를 대상으로 한 ORAL-Step에서는 다른 연구에 비해 ACR 20 반응률이 조금 떨어졌지만, 대부분 연구에서는 6개월째 tofacitinib군의 ACR 20 반응률이 약 60% 정도로 위약군에 비해 유의하게 더 높았다<그림 1>.

 

ACR 50 반응률도 tofacitinib군에서 약 30% 정도로 위약군보다 유의하게 더 높았다. ACR 70 반응률은 tofacitinib군에서 약 15~20% 정도였고, 역시 위약군보다 유의하게 높은 수치를 보였다. 결과적으로 tofacitinib이 위약에 비해 우월한 효과를 보이고 있음을 알 수 있다.

DAS28이 2.6 미만으로 유지되는 달성률을 보면, 대부분 연구에서 13~16%의 환자가 관해에 도달하였고, ORAL-Standard 연구에서는 tofacitinib 5mg bid군이 adalimumab군과 비슷한 달성률을 보였다<그림 2>.

 

삶의 질을 평가한 HAQ-DI Response Across Study를 보면, 위약군에서는 특별한 개선이 없었지만 tofacitinib군에서는 health functional ability가 호전되었고, tofacitinib의 용량이 증가할수록 HAQ-DI score가 더 높아지는 것으로 나타났다.

방사선학적 진행에 대해 살펴본 ORAL-SCAN 연구에서는 6개월째, 12개월째 tofacitinib군에서 위약군에 비해 mTSS의 변화가 훨씬 적은 것으로 나타나 구조적 손상의 진행이 억제됨을 알 수 있었다<그림 3>.

 

기존 생물학적 제제와 Tofacitinib의 효과 비교

 

Tofacitinib을 생물학적 제제와 비교한 연구는 ORAL-Standard 연구 밖에 없지만, 기존의 여러 가지 임상결과를 바탕으로 효능을 비교해 보면, tofacitinib은 용량이 증가할수록 ACR 반응률이 높아지며, tofacitinib의 ACR 20, 50, 70 반응률은 abatacept, adalimumab, rituximab, tocilizumab과 비슷한 수준이다.

 

구조적 손상을 억제하는 효과에 있어서도 기존의 생물학적 제제와 비교해 봤을 때, tocilizumab 4/8mg, golimumab 50/100mg은 구조적 손상의 진행을 억제하는데, tofacitinib도 5mg, 10mg 모두에서 이 약물들과 비슷한 수준으로 구조적 손상의 진행이 억제되는 것으로 나타났다.

Tofacitinib과 adalimumab을 비교한 ORAL-Standard 연구에서는 신체기능의 개선, 낮은 질병활성도에 도달하는 비율, 관해율에 있어서 tofacitinib 5/10mg이 adalimumab에 비해 비열등한 것으로 입증되었다.

 

Tofacitinib의 장기간 효능

 

Tofacitinib의 효능이 얼마나 오래 유지되는가에 대한 4년 이상의 장기간 데이터가 나오기 시작하고 있는데, ACR 20 반응률이 잘 유지되고, HAQ-DI score도 개선된 상태로 잘 유지됨을 알 수 있다.

최근에는 tofacitinib 단독요법과 다른 약제와의 병용요법에 대한 데이터도 나오고 있는데, 효능측면에서는 non-biologic DMARDs와 병용요법시 좀 더 이점이 있는 것처럼 보이지만 통계학적으로 큰 차이가 없었고 부작용 측면에서는 단독요법시 이점이 있는 것으로 보이지만 이 역시 통계학적으로 차이가 없어서 두 가지 치료간에 차이가 없는 것으로 결론을 내릴 수 있다<그림 4>.

 

장기간 효능에 대해 단독요법과 병용요법을 비교해봤을 때, 48개월까지의 데이터에서는 커다란 차이가 없는 것으로 나타났다.

결론적으로 tofacitinib이 중등증-중증 류마티스 관절염 환자에서 증상을 호전시키고, 구조적 손상의 진행을 막으며, 삶의 질을 개선시킴을 알 수 있다. 그리고 tofacitinib은 TNF-IR 환자, DMARDs-IR 환자, MTX-na?ve 환자 등 다양한 환자에서 그 효능이 입증되어 있다. 장기간 사용 시에도 효과는 일관되게 나타났으며, tofacitinib 단독요법과 병용요법간에는 큰 차이가 없는 것으로 보고되어 있다.

 

Tofacitinib 안전성 데이터

 

5,000명 이상의 환자로부터 12,669 patient-years의 경험이 쌓여져 있고, 임상 3상과 장기간 연장연구까지 많은 환자를 등록시켜 이상반응에 대해 확인하고 있다. 우선 중증 감염에 대해 보면, 100 patient-years당 발생률이 3.09이다. 이러한 중증 감염은 고령, 당뇨병이 동반된 경우, 스테로이드 사용량이 높은 경우, tofacitinib 고용량 사용군에서 좀 더 발생위험이 높으므로 주의를 요한다. 중증 감염에 대한 메타분석 결과를 보면, 100 patient-years당 발생률이 TNF 차단제는 평균 4.9인데 반해 tofacitinib 5mg군은 3.2, tofacitinib 5mg long term extension군은 2.6으로 그리 높지 않다.

 

결핵 발생률의 경우, infliximab, adalimumab에 비해서는 낮고 etanercept보다는 좀 더 높은 것으로 보이지만 통계학적으로 큰 의미는 없고 발생률이 그리 높지 않은 것으로 보고되어 있다. 감염 중 의미있게 봐야 하는 것은 Herpes zoster이다. Tofacitinib의 경우 100 patient-years당 발생률이 4.3인데, 위약군은 1.49, adalimumab군은 2.81로 다른 생물학적 제제보다 Herpes zoster의 감염률이 높은 것으로 보고되어 있다<그림 5>.

 

실제로 1년 동안 경과를 봤을 때 용량에 관계없이 tofacitinib군에서 Herpes zoster-free survival이 감소되는 것으로 나타났다. Herpes zoster 발생률은 특히 아시아에서 높게 나타나는데, 아시아 중에서도 한국과 일본에서 높게 나타나 인종적인 차이가 있을 것으로 보인다. 그러므로 우리나라에서는 Herpes zoster에 대해 좀 더 주의깊게 관찰해야 할 것 같다.

 

Tofacitinib 투여기간에 따라 암 발생률을 봤을 때, 100 patient-years당 0.8~1.0사이로 특별히 더 증가하거나 감소하지 않는다. 류마티스 관절염 환자에서 암 발생률을 본 메타분석연구에서는 tofacitinib의 암 발생률이 다른 생물학적 제제와 비슷하거나 오히려 더 낮은 것으로 나타났다.

 

또 한가지 문제점은 지질 프로파일에 대한 것인데, HDL-C 수치가 올라갈수록 CVD가 감소하고 non HDL-C이 증가할수록 CVD도 증가한다고 알려져 있다. 하지만 초반에 콜레스테롤 수치가 증가하는 것은 CVD 증가와는 관계가 없고 CVD 위험이 오히려 감소한다는 보고가 있어서 이를 lipid paradox라고 부르는데, 실제로 TNF 차단제를 1~2년 사용하면 총 콜레스테롤 수치가 증가하고 HDL-C 수치도 똑같이 증가하는 패턴을 보인다.

 

그런데 adalimumab 뿐만 아니라 tofacitinib을 사용해도 LDL-C과 HDL-C이 증가하는 것을 관찰할 수 있으며, 3개월간, 12개월간 추적 관찰해도 똑같은 패턴으로 증가하는 것을 볼 수 있다. 보통 염증이 좋아지면 지질 수치가 증가하는 것을 볼 수 있는데, 실제로 염증이 증가하면서 지질 수치가 떨어졌다가 올라가는 것은 결국 약제의 작용기전에 관련된 것이 아닌가 한다. 보통 TNF 차단제는 지질 수치가 올라가는 것이 약하지만 JAK-STAT pathway를 target으로 하는 tofacitinib이나 tocilixumab은 더 많이 올라가는 것으로 생각되고 있다.

 

최근에 발표된 메타분석결과를 보면, tocilixumab은 콜레스테롤 수치가 많이 올라가고 tofacitinib도 같은 패턴으로 증가하는 것을 볼 수 있다. 통계학적으로는 의미가 없지만 JAK-STAT pathway를 target으로 하는 약제에서 지질 프로파일의 변화는 관심을 가지게 되는 분야인 것 같다. 일부 연구에서 tofacitinib에 의한 지질 프로파일 변화를 지질저하제가 개선시킬 수 있는지 봤는데, tofacitinib에 atorvastatin을 병용투여했을 때 총 콜레스테롤과 LDL-C 수치가 감소하는 것으로 나타났다.

 

혈청 크레아티닌 수치의 상승도 염려되는 부분 중 하나인데, tofacitinib 5m bid보다 tofacitinib 10mg bid를 사용했을 때 크레아티닌 수치가 좀 더 증가하는 것으로 나타났다. 그리고 baseline CRP 수치가 높을수록 혈청 크레아티닌 수치가 더 많이 증가하였다.

 

그러므로 tofacitinib을 고용량으로 사용하거나 baseline CRP 수치가 높거나 CRP가 높은 군에서는 혈청 크레아티닌 수치가 증가할 수 있으므로 주의해야 한다. 그리고 tofacitinib 사용시 호중구 수치가 감소할 수 있지만 정상범위 안에서 유지되었고 림프구도 300개 정도 감소하였지만 더 많이 감소하지는 않았고 장기간 추적 관찰시에도 문제가 되지 않았다. 안전성 결과를 정리하면, 지금까지 12,700 patient-years 이상의 투여경험을 가지고 있고, Herpes zoster를 제외하고는 다른 biologic DMARDs와 비슷한 안전성 결과를 보여주고 있다.

 

결론

Tofacitinib은 common inflammatory pathway를 target함으로써 효과를 극대화시킨 약제이고, 경구용 제제로 단독요법이 가능하다. 효능 측면에서는 기존의 생물학적 제제와 동등한 결과를 보여주고 있고 안전성 측면에서도 기존의 생물학적 제제와 비교했을 때 더 나쁘거나 문제가 되지는 않는 것 같다. ▣

 

 

Panel Discussion

▲ 김해림 교수(건국의대), 김현숙 교수(순천향의대), 정상윤 교수(차의과학대), 허진욱 교수(을지의대)

 

좌장 서창희 교수 : 두 분 강연에 대해 질문이나 코멘트가 있으시면 해주시기 바랍니다.

약을 사용할 때 고정용량(fixed dose)으로 사용하면 문제가 생길 수 있습니다. 대부분 연구가 백인을 기준으로 진행되었는데, 서양인에서 사용하는 고정용량으로 동양인에게 그대로 사용하면 아무래도 독성이 문제가 될 수 있습니다. 다른 것은 문제가 없지만 대상포진은 명확하게 증가시키는데 이와 관련해서 설명이 가능할지요?

 

주지현 교수 : 저도 약제 경험이 많지 않아서 확실하지 않지만, 유전적인 배경이 Herpes zoster 감염과 관련되었을 것이라는 생각은 듭니다. 보통 HLA에 항원제시(antigen presenting)하는 부분에 대해서 루푸스나 류마티스관절염 같은 경우 바이러스 자체의 문제도 있지만 바이러스의 항원을 전달해서 면역학적으로 그것을 방어하는 기전에서도 유전적인 배경이 관련하기 때문에 약제의 고정용량도 중요한 문제인 것 같습니다. 아시아에서 많이 발생한 이유는 HLA의 패턴에 따른 문제가 있지 않을까 생각합니다.

 

좌장 박성환 교수 : 약물유전학(Pharmacogenomics) 개념에서 접근해 볼 필요는 있습니다. 꼭 HLA 유전자가 아니더라도 innate immune system에 관여하는 여러 가지 gene polymorphism, 즉 한국이나 일본 사람한테 Herpes zoster에 대한 gene polymorpysm이 있을 수 있습니다.

 

한국이나 일본의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 TNF 차단제나 다른 생물학적 제제를 사용했을 때 Herpes zoster 위험이 얼마나 증가되는지에 대한 보고가 따로 안되어서 있어서 그렇지 tofacitinib을 사용하지 않아도 우리나라에 Herpes zoster 환자가 많습니다.

 

저 개인적으로는 류마티스관절염 환자를 대상으로 생물학적 제제를 사용하기 전에 백신접종을 하게 하고 건강한 사람만큼 면역반응이 생기는지를 연구하고 있습니다. 우리나라에 Herpes zoster 환자가 워낙 많아서 실제 약물유전학(Pharmacogenomics) 개념에서 접근해 봐야 할 것도 있습니다. 약을 고용량으로 사용하고 고령이고 스테로이드와 병용할 때 감염이 좀 더 많이 생기는데, Herpes zoster 감염에 대한 연구는 MTX naive부터 시작해서 TNF-IR 연구까지 다 통합해서 나온 결과이므로 한국이나 일본사람이 많이 참여한 연구인 MTX-IR, TNF-IR 연구의 환자가 많이 포함되면 그런 것도 하나의 요소가 될 수 있습니다.

 

Host immunity가 다른 것, 한국이나 일본인은 체격이 작기 때문에 약물 용량도 하나의 요인이 될 수 있고 약물유전학 측면에서도 차이를 고려해 볼 수 있을 것 같습니다. 이에 대해서는 좀 더 면밀한 분석이 필요할 것 같습니다.

결핵은 필리핀 사람과 주로 TB high endemic area에 있는 사람에서 tofacitinib을 사용했을 때 더 많이 발생했습니다. 결핵은 endemic area에 있는 사람에서 더 많이 생긴다고 얘기할 수 있을 것 같습니다. Herpes zoster도 우리나라나 일본이 좀 더 많이 생기는 지역인지는 모르겠습니다. 그런 쪽으로는 꼭 단정지어서 이야기 할 수는 없을 것 같습니다.

 

지금 임상결과만 놓고 보면, MTX naive 환자에서도 효과가 좋고 MTX에 불충분한 반응을 보일 때 병용해서 사용해도 효과가 좋고 tofacitinib 단독요법으로 해도 효과가 좋습니다. 임상효과 면에서는 충분히 사용해 볼 수 있지만, 안전성 측면에서 10년 이상 안전성을 확보한 TNF 차단제를 사용할 것인지 아니면 tofacitinib을 사용할 것인지 조금 고민을 해봐야 합니다. 우리나라에서는 적어도 1개 이상의 생물학적 제제에 실패한 환자에게 tofacitinib을 사용할 수 있습니다. 부작용 측면에서 보면, 65세 이상이거나 스테로이드를 7.5mg 이상 사용하는 환자, 또 이 약이 크레아티닌 수치를 올릴 수 있는데 고령에서는 NASID를 사용하다 보면 크레아티닌 수치가 올라갈 수 있으므로 그런 환자에서는 조심해서 사용해야 하지 않을까 합니다. 주사 맞기 싫어하는 젊은 환자에서는 바꿔 줘도 괜찮을 것 같습니다.

 

■ 김현숙 교수 : 저는 임상에서 사용해 봤는데, 72세 여성 환자였고 adalimumab을 사용하다가 주사제제를 너무 기피해서 보험급여가 되자 마자 tofacitinib을 사용했습니다. 지금 3개월 정도 되어 가는데 효과는 다른 약에 비해 빨리 나타났습니다. 다만 고령이고 올 때마다 스테로이드 용량을 줄이기는 했지만 스테로이드를 사용하고 있고 한쪽이 너무 변형이 많이 와서 걱정은 좀 됩니다. 63세 여성 환자에서도 다른 TNF 차단제에 실패해서 tofacitinib을 사용했는데 효과가 좋게 나왔습니다.

 

정상윤 교수 : 저는 임상연구에 참여했는데, 처음에 너무 효과가 좋았습니다. 주사제를 맞던 환자에서 경구용 제제만으로 효과가 좋아진다는 것이 너무 놀라웠고 앞으로 류마티스 관절염 환자들은 tofacitinib과 NSAIDs로 끝나지 않을까 생각했습니다. 효과가 좋다는 것은 확실합니다. 제가 궁금한 것은 생물학적 제제도 그렇지만 치료를 해도 진통제나 섬유근통 치료제 등 먹는 약이 줄어지지 않거나 더 늘어나기도 하는데, tofacitinib은 사용하면서 다른 약이 점점 줄어 들어 NSAID+tofacitinib만으로 유지할 수 있을지 궁금합니다.

 

좌장 박성환 교수 : 효능을 평가할 때는 염증이 얼마나 좋아지는지, 구조적 손상이 얼마나 억제되는지, 삶의 질이 얼마나 좋아지는지, 기능이 얼마나 좋아지는지를 봅니다. HAQ이나 DAS28, mTSS의 진행정도에서 좋아졌다는 것이 증명되어 있고, SF-36에서도 mental domain, physical domain이 다 같이 좋아지는 것은 맞습니다.

류마티스 관절염 환자들이 관절염 자체로 인한 장애가 개선되어 약을 줄여 나가면서 다 좋아지면 좋은데, 다른 event 예를 들어 섬유근통 등이 발생하면서 통증이 다시 생겨 약이 다시 많아질 수 있습니다. 관절염이 좋아지다가 나빠지는 이유가 실제로 질환 자체가 flare up이 될 수도 있지만 섬유근통처럼 어느 순간에 다른 이유로 고통을 겪을 수 있습니다. 아직까지는 TNF 차단제처럼 약제에 대한 내성은 보고되어 있지 않습니다. 삶의 질이 다 좋아지면 다른 event를 겪을 확률이 줄어들지 모르겠는데 염증에 대해 반응이 있는 사람에서 TNF 차단제처럼 중간에 secondary failure 개념은 없는 것 같습니다.

 

정상윤 교수 : 같이 병용하는 약이 많이 줄어드는 지요?

 

좌장 박성환 교수 : 스테로이드 용량을 줄일 수 있고, NSAID도 끊을 수 있습니다. 그래서 약제의 수를 점점 줄일 수 있습니다. 아까 폐에 nodule이 생겼다고 했던 환자도 MTX까지 다 끊고 tofacitinib과 리피토만 복용하고 있었습니다. Tofacitinib 개발사에서도 암 발생에 대해서는 관심을 가지고 연구를 하고 있는 것 같습니다. Tofacitinib을 사용하고 나서 폐암 내 어떤 사이토카인, 어떤 유전자, 어떤 oncogene의 변화가 있는지 gene level에서 연구하고 있는 것 같습니다. 암 사례를 다 모아서 gene profile을 보고하지 않을까 합니다.

 

김해림 교수 : 저희도 tofacitinib+atorvastatin과 baricitinib에 대한 연구를 하고 있는데, 제가 느끼는 가장 큰 장점은 주사제제가 아니라는 것도 있지만 MTX와 병용하지 않아도 거의 동등한 효과를 보인다는 것입니다. 제 환자 중에는 ILD나 hepatitis B carrier 환자가 많아 MTX를 선택하지 못하는데 그런 환자에서 tofacitinib이 안전하다고 알려진다면 상당히 많은 환자에서 사용할 수 있지 않을까 합니다. 그런 연구가 아직은 안되어 있는 것 같은데, 궁금합니다.

 

좌장 박성환 교수 : 지금까지 나온 임상연구에서 보면, 심한 ILD가 있거나 바이러스 감염이 있었던 환자는 제외기준에 해당합니다. 그런 연구는 없는 것 같습니다. 개발사에서 그러한 special condition에 있는 환자를 대상으로 하는 임상연구를 진행해야 하지 않을까 합니다. 개인적으로는 tofacitinib을 쇼그렌증후군 동물모델에서 사용해 봤는데 효과가 좋았습니다. 실제로 JAK을 건드리면 IL-21도 줄어들고 IL-21 자체가 쇼그렌증후군의 발생에 중요한 역할을 합니다. 앞으로 다른 질환으로도 적응증이 확대되지 않을까 전망해 봅니다. 류마티스 관절염 이외의 다른 질환에서도 JAK inhibitor 임상연구가 많이 진행되고 있고 실제로 적응증이 늘어날 것 같습니다. ▣

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