기사검색

미세먼지와 호흡기 질환

일시 : 2015년 4월 22일 (수) 18:30 장소 : 서울 팔래스 호텔 제이드A룸 (B1)

가 -가 +

후생신보
기사입력 2015/04/22 [23:53]

▲ 좌장 정기석 교수(한림의대) 


1. 미세먼지와 호흡기 질환   // 김이형 교수(경희의대)

 

2. N-Acetylcysteine의 항산화 효과   // 김휘정 교수(원광의대)

 

3. Panel Discussion

 

Panel

김덕겸 교수(서울의대), 김제형 교수(고려의대), 신종욱 교수(중앙의대), 유광하 교수(건국의대), 윤형규 교수(가톨릭의대), 이진국 교수(가톨릭의대)<가나다순> 

 

 

미세먼지와 호흡기 질환

 

 

▲ 김이형 교수(경희의대)     © 후생신보

대기오염

 

먼지가 크게 건강에 영향을 미친다는 것이 크게 부각되기 시작한 것은 1950년대 영국 런던에서 대기오염으로 인한 급성 사망률이 증가하면서부터이다. 이 당시 기록된 문서를 보면 1866년 발생한 콜레라에 의해 상당히 많은 수가 사망했는데, 이를 능가하는 사망사건(4000)195212월에 발생하였고, 이것이 언론에 유출되면서 국민, 의료계, 산업계의 관심을 끌게 되었다.

이후 대부분 많은 선진국들이 여기에 대해 많은 노력을 하여, 미세먼지 대기오염으로 인한 사망자는 2000년대 접어들면서 감소하고 있다.

 

그러나, 특히 중국과 같은 개발도상국의 경우 대기오염으로 인한 급성질환 사망자가 증가하는 것을 볼 수 있다(수도권 대기환경청, 2013).

2012WHO 보고에 따르면, 1년에 대기오염으로 인한 근무환경 질환 사망자수가 370만명으로 추산되며, 대부분이 호흡기 질환 이나 심혈관 질환으로 사망한다. 전 세계적으로 각종 사망의 여러 가지 위험요인들 가운데 대기미세입자가 전체 중에 9위로 보고 되었다.

 

하지만, 지역별로 차이가 있어서, 중국 및 한국이 포함되어 있는 동아시아에서는 이 대기 미세입자가 4위에 해당한다. 이에 따라 WHO의 데이터에 의하면 태평양 서쪽 연안 지역(중국 포함)이 타 지역에 비해 대기 공기오염에 의한 사망률이 월등히 높다.

 

대기오염물질은 가스입자, 휘발성(volatile), 미립자(particulate)형태가 있다. 미세 먼지는 공중에 떠다니는 고체와 액체 입자 형태의 공해 물질을 의미하는 것으로, 흔히 fine dust 또는 particulate matter (PM)라고 명명한다.

그런데, 인체에 중요한 영향을 미치는 요소 가운데 하나가 입자의 크기다. 인체에 크게 영향을 주는 입자의 크기는 보통 10이하의 입자들이다. 10에서 2.5사이 직경을 가진 입자를 거친미세입자(Coarse PM), 2.5이하의 입자를 미세입자 또는 초미세입자(Fine PM)라고 한다.

 

실제 PM은 얼마나 작은가 비교하면, 바닷가의 가는모래가 90정도이며, 머리카락의 두께가 50~70인데, 이 머리카락의 1/20 정도로 작은 크기이다. 입자크기가 중요한 것은 작은 입자 일수록 폐포와 같은 폐의 말초 부위까지 도달하게 되고 심지어는 모세혈관을 뚫고 들어가 순환기 계통까지 들어가 여러 가지 혈관 질환을 초래할 수 있기 때문이다<그림 1>.


PM은 어떻게 발생하고 변형되는지에 따라 1PM, 2PM 으로 구분된다. 1PM은 인간이 발생시키거나 자연적으로 발생하여 공중에 떠 있는 것을 말한다. 화재, 화산폭발, 황사 등의 자연적인 발생과 인간이 만들어낸 디젤 및 교통량에 의한 브레이크, 타이어 등의 마모 등으로 인한 입자 발생이 있다.

 

2PM1PM등이 대기 중에 떠 있는 가스입자에 오염물질과 함께 화학반응을 일으켜서 발생되는 것이고, 상당한 수의 미세입자들에서 발견되는 것으로 알려져 있다. 많은 동물실험에서 면역질환이나 산화적 스트레스를 일으키는 것으로 알려져 있다.

 

 

WHO는 가급적 미세먼지 입자 농도에 대한 가이드라인을 발표하였다. PM10의 경우 연평균 농도를 20/m3, PM2.5의 경우는 10/m3 이하로 기준을 설정하였다. 그리고, 하루 기준은 PM10의 경우 50/m3, PM2.5의 경우는 25/m3 이하로 기준을 설정하였다.

실제 농도와 WHO의 기준과 비교해보면, PM2.5WHO 권장농도가 10인데 선진국을 포함한 대부분의 국가가 이를 상회하고 있다. 한국의 경우 실제농도가 252.5배 정도가 된다.

 

하지만 이와 같이 WHO에 제시하는 기준 수준으로 PM 농도를 낮춘다고 해도, 아주 낮은 레벨에서도, 건강 상의 문제를 초래할 수 있다는 연구들이 발표되고 있고, PM10PM2.5의 기준 농도를 1020으로 정하는 것에 대한 적정성 논란이 있다. 따라서 가급적 낮게 유지하는 것이 권장된다.

 

미세먼지 입자의 급성 효과

 

이미 미세먼지 농도 증가에 의한 단기 효과(short term effect)는 잘 알려져 있다. 단기간에 미세먼지 농도가 증가하게 되면, 호흡기 관련 증상이 증가하고 병원 방문 횟수가 증가하며 호흡기 관련 사망률이 증가한다<그림 2>.


 더불어 폐렴발생과 같은 급성 호흡기 감염 질환도 증가하고, 이로 인한 입원율 및 사망률이 증가한다는 것이 잘 알려져 있다.

2014년도 한 메타 분석 연구는 심혈관계 및 폐질환으로 인한 입원율이 PM2.5의 농도가 증가할수록 증가하는데 특히, 65세 이상이거나 어린 청소년기 이하 아이들의 경우 입원율이 더 증가함을 보여 주었다. 따라서 이 연령대에 해당하는 군이 미세먼지에 대한 고위험군이며 더불어 기저 심혈관계 질환을 앓고 있는 사람이 미세먼지에 더 취약하다. 사망률도 동일한 양상을 보였다.

 

또한, 폐렴도 증가하는 것으로 알려져 있다. 2014년도 THORAX(홍콩) 발표 자료에 따르면, 우리와 비슷하게 봄철에 미세먼지가 많이 발생하는 것으로 알려져 있으며, 폐렴으로 인한 입원이 PM 농도 증가와 함께 증가하는데, 입원은 발생 당일보다는 PM농도가 높은 그 다음날에서 5일 사이에 환자가 늘고 그 이후에 잠잠해지는 특성을 보여주었다.

 

미세먼지 입자의 만성 효과

 

1. 폐기능 저하(성인)와 폐의 발달(소아)

 

이와 같은 단기 효과들은 잘 알려져 있어서 이견이 별로 없으나, 폐 기능 저하에 얼마나 영향을 주는지, 문제가 없었던 사람에게 천식과 COPD가 발생할 수 있는가?

폐암 발생에는 얼마나 영향을 주는가? 이런 것들이 가장 알고 싶어 하는 주제가 될 것이다.

현재 많은 전문가들은, PM을 흡입하면, 거기서 각종 산화 스트레스가 가해지고 염증이 발생하고 일부는 혈류를 타고 순환하면서 산화 스트레스를 가하여 폐, 심장, 뇌 기관에 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이런 것들이 만성효과를 충분히 가질 수 있다고 얘기되고 있다.

 

2006NEJM에서 발표된 연구에서 미세먼지 농도가 증가하면 폐포 대식세포 내의 carbon 침착이 늘어나고 이를 surrogate marker로 이용할 수 있다는 것이 보고된 바 있고, 이와 유사한 연구사례들이 보고 되었다.

 

이 연구에서는 폐포 대식세포의 carbon 침착 면적이 넓은 환자일 수록 FEV1이 떨어지고, FVC, FEF25-75 역시 떨어지는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 노출이 많은 사람이 더 폐기능이 좋지 않을 것임을 단면적으로 확인할 수 있었던 연구이다.

 

장기간에 걸쳐 미치는 영향이 얼마나 차이가 있는지에 대한 연구로 California 남부에서 발표한 연구가 있는데, 미국 내에서 미국 북동부에 비해 서남부 쪽인 캘리포니아의 대기 오염이 상대적으로 높은 것으로 알려져 있어, 대기오염에 대한 장기간 연구들이 이루어졌고 이 중 대표적인 것이 Children Health Study이다.

8년간 추적 조사 결과 PM10PM2.5 농도가 모두 높은 지역에서 FEV80% 이하인 아이들의 비율이 4.9배 높았다. 이는 폐 성장에 영향을 미쳐 일부 청소년은 정상 수준에 도달하지 못할 수 있다라는 것을 제시한 데이터이다.

그러면, 공기가 맑아지면 충분히 달라질 수 있는가에 대해 동일저자들은 20153NEJM에 다음과 같은 결과를 발표하였다.

 

<그림 3>에서 CD군은 이 기간 중 공기오염이 심한 환경에서 살았던 아이들이고, E군은 대기오염이 해롭다는 사실을 알게 되어 각종 노력의 결과로 상대적으로 대기상태가 좋아진 지역에서 살았던 아이들이다.

 

4년의 추적기간을 거치면서 폐기능의 성장속도가 월등히 차이가 난다는 것을 확인함과 동시에 대기가 맑아지게 되면 아이들의 폐 기능 발달이 호전된다는 점에서 미세먼지 농도 입자는 폐 성장과 관련성이 있다는 것을 다시 한번 입증한 데이터이다.

 

추적 조사가 끝났을 때 FEV180%, 85%, 90% 이하로 미달되는 아이들의 비율도 훨씬 적어지는 것을 확인할 수 있었다. 11살때 나쁜 공기와 좋은 공기 환경에서 살았던 아이들의 FEV1 차이가 각각 PM10 87.7 PM2.5 100이었는데, 폐 성장의 속도가 달라지다 보니 15살때 측정했을 때는 이 차이가 훨씬 커져 있었다.

 

어려서 폐가 성장할 때 좀더 충분한 양의 폐기능을 확보하는 것이 성인이 되었을 때 좋은 효과를 보인다는 것이 많은 연구를 통해 입증되는 바, 공기오염 정도를 최대한 적게 하고 미세먼지 노출을 최소화시키는 것이 중요한 것임을 시사한다고 할 수 있다.

스위스에서 성인의 폐기능 감소에 대한 연구 결과를 발표하였다. 공기가 맑은 지역부터 미세먼지가 많은 지역까지 다양한 지역들이 포함되었다. PM1010ug/m3증가하면 FEV1의 감소 속도가9% 빨라졌다(NEJM, 2007). 또 다른 연구의 결과도 비슷하였다.

 

공기가 맑은 지역에서 PM 2.52.0ug/m3 변화하면 연 -2.1/y 정도의 속도로 빨리 떨어졌다.

같은 지역에 살고 있더라도 교통체증의 영향을 보았다. 큰 길에서 400m를 기준으로 분류했을 때 400m 안쪽의 사람들에서 PM 노출량이 동일하지는 않아 폐 기능이 떨어지는 것이 더 커서, 교통량 등이 중요하다는 것을 알 수 있었다.

 

2. 천식과 COPD의 발생률

 

천식 환자에서 대기오염이 악화를 유발하는 것은 분명하고, 일부 동물 실험들을 통해 대기 오염이 천식 발생하는 pathway에 영향을 주어서 천식을 발생시킨다는 개연성이 확인되었다. 이것이 과연 실제 임상에서도 동일한지는 연구해봐야 한다.

 

2012년에 발표된 메타분석 결과 초미세입자 PM2.510ug/m3 증가하면 천식 증상 발생이 증가하는 경향을 보였다. 성인에서 본 연구 중 하나에서 PM의 성분들을 분석하였는데 큰 영향이 없다는 내용이다. 천식과 관련된 여러 데이터 중에 교통 체증과 관련된 대기오염(TRAP)이 좀더 강한 영향을 미치는 것으로 보인다.

 

천식 고위험 신생아 184명을 전향적 코호트로 7년간 관찰한 결과 12.5%에서 천식이 진단 되었다. 출생연도의 초미세입자를 확인한 결과 PM2.5가 비천식 5.4, 천식 7.0으로 낮은 농도임에도 차이가 있었다.

또한, 알러지 반응이 생기지 않도록 인터벤션을 했음에도 PM2.5가 증가함에 따라 천식 발생 오즈비가 모두 증가하였다<그림 4>.

 

따라서 소아에게 있어서 초미세입자 노출이 천식 발생에 영향을 미칠 수 있음을 확인할 수 있었다. 성인에서도 동일한 영향을 조사하였다(SAPALDIA Cohort).

스위스에서 비흡연자 2,725명을 11년간 전향적으로 조사하였다. 전반적으로 교통과 관련된 미세입자 농도 증가에 따라서 천식의 발생이 증가한 것처럼 보였다.

아직 발표되지는 않았지만 또 다른 연구에서는 상반된 결과도 있다.

이와 같은 결과들을 바탕으로 유럽이나 미국의 전문가 그룹에서는 다음과 같이 정의하고 있다. 미세먼지 노출은 새로운 천식 발생에 어느 정도 기여할 수 있다.

 

그러나 교통량이 많은 곳에 가까이 사는 사람들에 해당되는 것 같다. 성인 천식의 발생은 상반된 결과가 많아서 소아에서만 영향이 있는 것이 아닌가 정리하고 있다. 그러나, 조금 더 명확한 인과 관계를 확인하는 연구가 필요하겠다.

최근에 대기오염과 COPD 발생의 연관성에 대한 결과가 발표 되었다(EurRespir, 2014). 4개의코호트를 정리한 연구 결과, 미세입자와 교통에 대한 것을 정리해서 보았는데 의미 있는 결과는 없었다.

 

2015GOLD 가이드라인은 2014년과 동일하다. 외부 공기 오염이 COPD 유발에 미치는 영향은 불명확하며, 과거 데이터를 근거로 하면 폐기능 저하와는 연관이 있다고 정의하고 있다. 그러나, 미세먼지가 기도 염증을 초래할 수 있다는 점에서 가능성은 충분하며 이에 대한 추가 연구가 필요하다고 할 수 있다.

 

3. 폐암과 사망률

 

과거에 영국에서 공기오염 농도가 건강에 영향을 미친다는 보고가 많았고, 도시와 시골에서 폐암과 후두암 발생에 차이가 있다는 연구가 있었으나 여러 가지 한계점을 가지고 있었다.

그러나 최근에 역학 연구를 통해 대기오염과 폐암의 관계가 입증되었다. 대부분 유럽과 미국에서 결과가 나왔으며, 상당수가 의미 있는 결과를 보였다.

WHO에서는 이런 연구들을 기반으로 대기오염이 폐암에 영향을 미친다는 충분한 근거가 있으며, 미세먼지(PM)는 발암물질이라고 발표하였다.

 

최근에 메타분석 결과 PM2.510ug/m3증가하면 폐암 위험이 1.09로 증가한다고 보고 되었다. 재미있는 것은 편평 세포암종은 큰 영향이 없는 것 같은 선암종은 영향이 큰 것처럼 보인다.

유럽의 22개 코호트를 모아 모든 질환으로 인한 사망률을 분석한 ESCAPE 연구 결과 PM2.55ug/m3 증가함에 따라 위험비가 1.07로 증가하여 장기간 사망률과 관련이 있음을 알 수 있었다.

 

정리하면, 전세계적으로 미세먼지에 노출이 가장 심각한 지역은 한국을 포함한 극동 아시아 지역이다. 단기 합병증 이외에도 천식발생, 폐기능 저하, 사망률 증가, 폐암 발생, 폐 성장 저해와 같은 장기 효과에 대해서도 적절하고 충분한 근거를 가지고 있다.

향후에는 대기 오염을 완화하는 인터벤션에 대한 효과, 개인별 대기 오염에 대한 감수성, 대기 오염의 이상적인 한계 하한점의 설정, 다른 대기오염물질과의 상호작용 등에 대한 연구 등이 계속되어야 할 것이다.

 

 

N-Acetylcysteine의 항산화 효과

 

▲ 김휘정 교수(원광의대)     

Glutathione (GSH), 산화스트레스와 COPD, 산화물질이 COPD에 미치는 영향, 산화물질의 원천, 산화스트레스의 지표(DNA 손상), COPD에서 산화스트레스 치료(ICS, NAC)에 대해 소개하겠다.

 

산화스트레스와 COPD

 

포식세포와 같은 여러 가지 세포에서 미토콘드리아 대사, 산화효소 의존성 과정 등을 거쳐 초과산화물 음이온을 생성한다. 초과산화물 음이온은 SOD에 의해 hydrogen peroxide (H2O2)를 생성하고, 이는 GSH perosidasecatalase에 의해 물을 생성하면 산화물질이 없어진다.

 

그러나 Fe++ iron에 의해 hydroxyl radical이나 myeloperoxidase에 의해 hypochlorous acid (HOCL)를 생성하면 이들은 강력한 산화물질로 작용하여 COPD와 같은 질환을 유발하기도 한다<그림 1>.

 

(iron)COPD를 일으키는데 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 흡연자의 경우 폐포대식세포(AM) 및 폐의 내층액에서 철의 농도가 증가하였으며, 비흡연자의 AM보다 철을 더 많이 유리한다. 철은 정상적으로 transferrin, ferritin과 같은 철 결합 화합물에 결합하여 안정화를 이루는데, COPD 환자들의 경우 흡연이나 산화물질이 철을 ferritin으로부터 유리시켜 보호기전을 방해한다.

연구에 따르면 나이가 들수록 남성과 여성 모두 저장된 철이 증가하며, 급격하게 증가하는 시기가 COPD가 많이 발생하는 시기와 유사하였다.

 

Glutathione (GSH)

 

GSH는 수용성의 저분자량 tripeptide, 각 세포에 고농도로 존재하는데, 특히 폐의 내피 내층액(ELF)에 고농도로 존재하며, 이는 혈중 농도의 약 100배에 해당한다. 그러므로 흡연 등으로 인체에 유해물질이 들어와서 산화 라디칼이 생기면 폐에서 1차적으로 제거하게 된다. 비타민EC, β-carotene, 요산, 플라보노이드, 빌리루빈과 같은 비효소 인자들이 항산화 물질로 작용한다.

 

산화물질이 COPD에 미치는 영향

 

산화물질은MMP를 증가시키고, TIMP를 감소시킨다. Antiproteases를 불활성화시키고 neutrophil elastase를 활성화시켜 COPD 발생에 기여한다. 산화물질은 DNA의 손상뿐만 아니라 COPD를 일으키는 여러 과정을 매개할 수 있다. 섬모기능을 떨어뜨리고 섬유모세포 손상 등을 일으켜 COPD 환자의 폐 기능과 수복기전을 저하시킨다. FEV1 감소는 GSH, MPO, CEP 수치와 관련이 있어서 COPD 환자에서 산화물질이 미치는 영향이 중요하다.

 

산화물질의 원천: 흡연, 염증, 감염

 

흡연 시 타르나 기체 상태의 물질에서 NO, NO2, 라디칼들이 생성된다. 타르 용액에서도 생성되며, hemosiderin과 같은 염색물질도 생성된다.

그 외에도 산화물질들은 염증반응을 통해 생성되기도 한다. PMN, AM, 호산구, 림포구, 내피세포 등 폐 세포에서 많이 생성된다. 흡연이나 NO2, SO2-입자들에 의해 PMN, 호산구, 내피세포 등에서 반응을 통해 산화 스트레스가 증가되어 염증을 유발한다.

 

연구 결과 같은 자극에 의해 비흡연자보다 흡연자의 대식세포에서 초과산화물을 더 많이 생성하였다. 외부물질뿐만 아니라 내부에서 염증이 생기면 더 많은 산화 라디칼을 생성한다. 호산구는 많은 양의 라디칼을 생성한다. 정상적인 객담의 호산구는 1.1%이다. 천식의 경우 50%에서 호산구가 확인되며, COPD에서는 20~40%에서 확인되어 호산구의 중요성을 알 수 있었다.

 

호산구는 PMN이나 대식세포보다 염증세포 자극이 왔을 때 산화물질을 더 많이 생성시키는 것으로 알려져 있다. 만성 기관지염 환자들을 추적 조사한 결과 호산구가 많이 증가하였다. 기도폐색의 가역성은 호산구와 관련이 있어 호산구 증가는 폐의 산화 스트레스에 기여하는 것으로 생각된다.

 

1995CHEST에서 발표된 연구 결과에 따르면 호산구 증가는 만성 기관지염 악화에 기인하는 것으로 고려된다. 새롭게 만성 기관지염으로 진단된 환자에서 호산구 증가가 확인되면 FEV1이 빠르게 감소할 수 있다.

 

또한, 만성 기관지염이 없는 환자에서도 흡연자 및 비흡연자 모두에서 호산구 증가가 확인되면 호산구 증가가 없는 경우보다 FEV1이 크게 떨어지는 것을 확인하였다.

박테리아에 의해 감염이 되면 혈중 중성구가 증가하여 O2- 생성이 증가된다. COPD 환자에서 급성 악화 시기에 라디칼 생성이 증가되었다가 회복 시기에 정상으로 돌아온다. 안정형 COPD 환자에서도 박테리아가 생기면 포식세포의 산화물질 생성이 촉진된다.

 

만성 기관지염 흡연 환자에서 폐의 GSH 수치 감소는 FEV1감소와 관련이 있기 때문에, COPD에서 적절한 GSH 수치를 유지하는 것이 중요하다. 실제 흡연 환자들 중에서 일부에서는 항산화 효소들이 증가(antioxidant responsive)하는 반면, 어떤 흡연자들은 원인은 알 수 없지만 폐의 항산화 물질들이 증가하지 않는다(antioxidant unresponsive). 항산화 물질이 증가하지 않는 그룹에서는 결국 COPD가 증가할 것이다. 흡연자의 적혈구와 ELF에서 GSH의 개인차가 매우 크기 때문에 이 가설이 힘을 받을 수 있다.

 

산화스트레스의 표지자(DNA 손상)

 

산화스트레스를 어떻게 확인할 수 있을 것 인가. Exhaled H2O2 농도는 안정형 COPD군보다 불안정형 COPD군에서 높고(p<0.05), 두 군 모두 대조군보다 높게 나타난다(p<0.05).

산화스트레스는 실험실 모델뿐만 아니라 DNA 손상으로도 확인할 수 있다. 흡연 시 많은 화합물들이 쉽게 반응하여 라디칼을 생성한다.

 

모든 4DNA base에서 화학적 변형이 일어난다(guanine, adenine base deamination 포함). 흡연자에서 hydroquinonesemiquinone radicalnick DNA를 생성할 수 있다. Nick DNA는 정상적으로 돌아오기도 하지만 돌연변이의 원인이 될 수 있으며 암을 유발할 수 있다.

흡연자에서 GSH의 섬유모세포 매개-콜라겐 겔 수축 억제 예방 효과 연구 결과를 발표하였다. 콜라겐 겔에 세포를 이식시키면 시간이 지남에 따라 겔이 수축된다. 이는 수술 후 콜라겐 물질이 유리되어 힐링 되는 과정이다.

 

반대로 힐링이 되지 않는 경우 수축이 일어나지 않는다. 정상의 경우 4일이 지나면 콜라겐 겔이 약 40% 감소한다. 그런데, 5% CSE를 첨가한 경우 겔이 수축되지 않고 유지되었다. 그러나, NAC를 함께 투여한 경우 기전을 알 수 없지만 정상적으로 수축을 한다.

겔 수축을 방해하는 것은 산화 물질에 의한 손상으로 생각된다. 1% CSE를 첨가해도 수축에 문제가 없으나 GSH 억제제인 BSO를 함께 넣는 경우 수축이 억제되어 산화물질에 의한 손상에 의해 정상적인 수축이 방해되는 것을 알 수 있었다(Am J Physiol, 2002)<그림 2>.

 

 

<그림 3>은 엘라이저로 GSH의 양을 측정한 결과이다. NAC를 투여하면 GSH가 증가하고 5% CSE를 투여하면 GSH가 감소하나, 함께 투여 시 GSH가 크게 증가하였다. 1% CSE를 투여한 경우 자극이 되어 GSH가 증가하나 BSO를 함께 투여한 경우 GSH가 감소하였다.

 

폐 섬유모세포에서 흡연 추출물로 유발된 가역적 DNA 손상을 연구한 결과이다(Am J Respir Cell MolBiol, 2004). TUNEL 염색으로 Nick DNA를 평가하였다. 5% CSE를 투여하면 TUNEL positive cell (%)이 시간이 지날 수록 증가 하였으며, CSE의 농도가 1.25%, 2.5%, 5%로 증가할수록 증가 하였다<그림 4>.

 

흡연에 의한 세포 손상은 DNA 손상이 중요하며, DNA 손상은 산화물질에 의한 영향을 받는 것을 알 수 있었다. 치료 연구는 동일한 미디어에 섬유모세포를 심을 때 세포 농도를 높였다. 세포농도가 높을수록 TUNEL positive cell이 감소하였다.

세포가 많을수록 자극에 의해 GSH를 많이 만들어내어 서로 공유하기 때문에 손상을 예방할 수 있다. 시간이 지날수록 FEV1이 직선상으로 감소하는 것이 아니라 갑자기 감소하는데, 나이가 들수록 폐 세포가 감소하기 때문에 더 큰 영향을 받는다고 가정할 수 있다.

 

COPD에서 산화스트레스의 고식적 치료

 

산화스트레스의 고식적 치료로 금연, sympathomimietics /anticholinergics/methylxanthines, corticosteroid, 항생제, 항산화 치료가 있다.

 

Corticosteroids

 

아직까지 COPD에 대한 inhaled corticosteroid (ICS)의 효과 기전은 명확하지 않다. 다만, 실험실적 평가에서 호중구가 감소하고, 호중구의 산화 및 화학 쏠림 반응이 감소하는 항산화 효과에 기인한다고 생각된다. 또한, 폐기종 환자에서 prednisolone 치료 후 PMN에 의한 O2- 생성이 감소한다고 여러 연구들을 통해 보고되었다.

 

한 연구에서 ICS로 치료하였더니 GSH를 생성하는 GSH peroxidase가 감소하였다. 이를 통해 ICAM-1과 같은 cytokine들이 감소하였고 결국 증상이 좋아졌다는 연구들도 있다. 아마도 ICS가 항산화 손상에 대한 방어작용을 하여 염증 cytokine들을 감소시키는 작용을 하지 않을까 추론하였다.

 

ISOLDE 연구에서 위약군에 비해 ICS를 투여한 군에서 FEV1의 감소가 다소 늦춰졌으나 30개월 이상이되면 비슷해 졌다. 그러나, QOL을 평가한 결과 ICS 투여군에서 QOL이 상당히 높고 그 격차가 더 벌어지는 것을 알 수 있었다. COPD 환자에서 QOL에 대한 효과는 FEV1에 대한 효과만으로 설명할 수 없으며 ICS에 의한 항산화 효과에 의한 것으로 생각된다.

 

N-acetylcysteine (NAC)

 

NACacetyl기를 지닌 amino acid cysteine이다. Acetyl기에 의해 NAC는 쉽게 신체에 흡수되어 세포들을 통과하고, GSH를 생성한다. NAC 600 mg 11회 경구요법으로는 혈중 및 폐의 cysteineGSH 수치를 크게 증가시키지 못했다. COPD 환자에서 NAC 600 mg, 13회 요법으로 혈중 GSH 수치를 크게 증가시켰다. NAC (600mg/) 경구요법으로 폐 세척 GSH 수치가 증가하였고, 폐포대식 세포의 O2- 생성이 감소하였다.

 

COPD 환자에서 NAC (600mg/) in vitro 연구 결과 객담의 호중구 농도 및 PMN의 흡착이 감소하였다. 쥐 모델에서도 NAC는 기도벽이 두꺼워지는 것을 예방하고 환기량을 개선시켰다. 그 외에도 NAC는 기도의 박테리아 집락화나 바이러스의 영향을 감소시키고 폐 기능 저하를 예방한다는 연구 보고도 있었다.

 

국내의 2014 COPD 지침에서는 점액 용해제인 N-acetylcysteine이나 carbocysteine과 같은 약제는 항산화 효과를 가지며, 흡입 스테로이드 제제를 사용하지 않는 환자에서 급성 악화를 감소시켰다(PEACE,BRONCUS Study)고 소개하고, 2014 GOLD 지침에서는 좀더 폭넓게 접근하여 NAC의 항산화 효과가 재발성 악화 환자들의 치료에 효과가 있다고 제시하였다.

 

만성 기관지염에 대한 NAC의 효과와 관련된 39개 연구를 검색한 결과(EurRespir J, 2000), NAC를 많이 먹은 환자일수록 악화가 되지 않는 빈도가 높았다(relative benefit 1.56). 2005Lancet에 보고된 BRONCUS 연구는 50개 기관, COPD 523명 환자들이 참여하였으며 NAC 1600mg군 또는 위약군으로 무작위 배정되었다. 환자들은 3년간 추적 조사하였다.

 

FEV1감소율은 두 군간의 차이가 없었으나, 악화율은 ICS를 사용하지 않은 NAC군에서 감소하였다. PEACE 연구에서는 지난 2년 동안 COPD 악화가 2배 이상인 환자들을 무작위 배정하여 1년 동안 1500mg carbocisteine 또는 위약을 투약하였다(carbocisteine354, 위약군 355). 위험비 0.75로 위험률을 25% 감소시켰다.

 

COPD 중증도, 흡연, ICS 투여와는 관련이 없었다. 2013CHEST에 보고된 HIACE 연구에서는 COPD에서 고용량 NAC의 효과를 평가하였다. 악화빈도는 NAC0.96 times/y, 위약군 1.71 times/yNAC군에서 유의하게 감소하였으나, mMRCdyspnea scoreQOL과는 관계가 없었다.

 

GOLD로 분류된 악화위험도에 따른 환자군에서 고위험 환자에서는 고용량 NAC를 투약함으로써 악화를 감소시키고 재발기간을 연장시킬 수 있었다. PANTHEON 연구 결과에서는 NAC (600mg, 12회 요법) 투여군과 위약군의 위험비 0.78로 중등증의 환자에게서 악화를 예방할 수 있었다. 1차 에서는 효과가 없었지만 2차 및 3차 재발에서 NAC 군에서 효과가 있었다<그림 5>.

 

 

NAC가 천천히 흡수되어 유지되는 약이기 때문에 2, 3차 재발에 효과적인 약제이다. QOL에도 효과적이었다. 2014COPD에 발표된 연구에서도 NAC 장기 고용량 치료가 악화를 예방할 수 있다고 보고되었다.

COPD 치료 시 호흡기능, 폐기능, 산화스트레스에 주로 관심을 갖지만 염증 등에도 관심을 갖도록 하고, NAC가 효과적이지만 좀더 효과적으로 예방할 수 있는 약제들이 개발되었으면 하는 바램이다.

 

 

Panel Discussion

▲ 김덕겸 교수(서울의대), 김제형 교수(고려의대), 신종욱 교수(중앙의대), 유광하 교수(건국의대), 윤형규 교수(가톨릭의대), 이진국 교수(가톨릭의대)<가나다순>   


 김덕겸 교수 : 미세먼지가 염증에 관여한다고 알려져 있는데, 특이 기전이 알려진 것이 있는가?

 

김이형 교수 : Th2, Th17 pathway를 자극하여 이것들이 천식을 유발한다는 데이터들이 있고, 세포 단계에서 어떻게 변화하는지 정확한 사이토카인 수치들까지는 아직 보지 못했다.

 

김제형 교수 : 미세먼지 전에 황사 논란이 있었다. 국내에서 천식이나 COPD가 더 악화된다는 논문들이 있었다. 안산에서 2000년대 후반 3년 동안 황사철에 천식이나 COPD 환자들이 나빠지는지 연구하였다. 국내의 경우 통보 시스템이 잘되어 있어 실제로 나빠지는 경우는 적고 외부 활동 자체가 급격히 줄어들었다. 미세먼지가 악화되면 환자들이 외부 활동을 줄이고 마스크 등으로 예방을 하여 악화가 더 크게 증가하는 것 같지는 않다.

 

윤형규 교수 : 우리나라는 특수하게 생각해야 한다. PM10natural source이고, PM2.5 이하는 natural source보다는 연소에서 나오기 때문에 두 가지 효과를 같이 봐서는 안 된다. 전신성 염증에 대한 영향을 생각해봐야 한다.

대기오염, PM10 이런 쪽에서, 우리나라 데이터는 의료보험공단 데이터를 이용하여 연구하려고 한다. 대기오염이 높아졌을 때 2~3일 이후에 COPD 환자들의 응급실 이용, 사망률이 증가하는지 연구한 데이터가 곧 나올 것이다. 또 하나 25, 50 등의 기준자체가 임의로 만들어진 것이다. 어떤 것이 정확한 기준인지 생각해볼 필요가 있다.

 

좌장 정기석 교수 : 조사 시 환자가 외부로 나가지 않으니 해석하는데 어려움이 있다. 유럽쪽은 대도시 연구 시 응급실 환자가 많았다는 보고들이 있는데, 국내는 일사 분란하게 미세먼지가 많다고 하면 외부 활동이 감소된다.

 

유광하 교수 : 연구에서 PM이 천식에 대해서만 발생률을 증가시키고 COPD에 영향이 없다고 하였는데, PM이 들어가면 중성구가 증가하기 때문에 COPD에 분명히 영향이 있을 것이고 천식은 악화에만 영향이 있을 것이라 생각되는데 자료는 없다.

 

김이형 교수 : 데이터가 많지는 않다. 관련된 리뷰어들이 대부분 천식쪽을 더 많이 연구하고 있고, COPD에는 근거가 부족하다고 보고 있다. Th2, Th17 세포 단계에서 보여준다. 또 하나는 천식도 어른한테는 효과가 명확하지 않으나 아이들한테는 있는 것 같다. 흡연보다는 미세먼지의 영향이 분명히 약할 것 같다. 때문에 COPD에서는 미세먼지가 흡연보다 영향이 적어 효과가 드문 것이 아닌가 라고 평가한 것을 보았다.

 

유광하 교수 : 천식은 연구 포인트가 명확한데, COPD는 어느 포인트에서 발병했다는 것이 애매해서 어렵다. 메타분석 결과 고용량 NAC의 상대위험도가 0.76이다. 이것은 COPD 급성 악화에서 ICS role과 동일하다.

 

좌장 : NAC의 연구들이 대부분 중국에서 시행되고 있다. Lancet에 발표된 한 연구는 연구기간이 1년이었는데, COPD에서 사망자가 없었다.

보통 연구들의 결과 COPD 악화의 감소 효과는 10~15%가 많았는데, NAC의 감소 효과가 24%로 나왔다. 결과는 신중하게 봐야 한다.

 

유광하 교수 : NAC는 자료가 많다는 것은 상당히 고무적이다. 관심을 두고 지켜 봐야 한다.

 

김이형 교수 : NAC 600mg bid, tid가 실제 임상진료에 도움이 되는가?

 

좌장 : 가격이 저렴하여 삭감의 문제는 없었다.

 

이진국 교수 : 작년에 CHESTLANCET에 관련 연구가 많이 나와서 연구에서 사용된 용량으로 사용하려고 했는데, 처방 시 과다 경고 처방이 떴다. 환자들이 과다 처방한다고 생각할 수 있다.

처음에 논문에 따라 처방하다 현재는 불편한 상황이다. 충분히 의학적 evidence를 갖추고 있고, 환자에게 도움이 되는데도 현실적 문제가 있어 허가 용량의 변경 요청이 진행되었으면 좋겠다.

중국의 경우 중국 회사에서 개발한 600mg 약제로 연구 결과가 많이 발표되고 있다. 국내의 경우 200mg, 3정을 사용해야 하는데, 이는 600mg, 1정 사용과 환자 순응도에 큰 차이가 난다.

 

신종욱 교수 : NAC의 용량을 올려서 좋은 효과를 기대한다면 최대 용량을 써야 하는데, 최대 용량 사용시 부작용 면에서 문제가 없는지, 오히려 proinflammatory oxidant를 증가시키는 보고가 있는지 궁금하다. 과다 사용시 antioxidant가 오히려 prooxidant로 변한다는 보고들이 있는데, 어떤지 궁금하다.

 

패널 : 대부분 연구에서 사용한 최대 용량은 600mg, tid 였는데, 특별히 부작용에 대한 보고는 없었다.

좌장 : 많은 지식을 공유하는 좋은 자리였다. 참여한 연자와 패널들에게 감사를 전한다.

트위터 페이스북 카카오톡 카카오스토리 band naver 텔레그램 URL복사
URL 복사
x
  • 위에의 URL을 누르면 복사하실수 있습니다.

PC버전 맨위로

Copyright ⓒ 후생신보. All rights reserved.