기사검색

Clinical Significance of Tolvaptan

일시 : 2015년 2월 26일(목) 19:00 장소 : 콘래드호텔 Studio 6 (6F) 주최 : 후생신보

가 -가 +

후생신보
기사입력 2015/02/26 [22:39]

 

 

▲ 좌장 양철우 교수(가톨릭의대) 

1. The use of Aquaretics in Hyponatremiathrough Body Water  Homeostasis 
김수완 교수(전남의대)

 

2. Clinical significance of Tolvaptan in ADPKD 
황영환 교수(을지의대)

 

3. Panel Discussion


권영주 교수(고려의대), 박형천 교수(연세의대), 이규백 교수(성균관의대), 최범순 교수(가톨릭의대)  <가나다순>

 

 

The Use of Aquaretics in Hyponatremia through Body Water

Homeostasis

 

▲ 김수완 교수(전남의대)   

■ 저나트륨혈증

 

저나트륨혈증(hyponatremia) 치료에 있어 Aquaretics의 임상적 유용성에 대해 소개한다. 저나트륨혈증은 전체 입원 환자의 13~28%를 차지하는 가장 흔하게 접하는 전해질 대사장애로 알려져 있다.

 

저나트륨혈증의 발생기전은 수분 섭취(free water intake)가 수분 배출  

(free water excretion) 보다 많아 나트륨과 수분의 비가 감소하는 질환이다. 따라서, 저나트륨혈증을 조정하기 위해서는 나트륨을 add-on하는 것을 우선 먼저 생각해볼 수 있다.

 

저나트륨혈증의 원인질환으로 혈량저하증(hypovolemia)과 같이 volume이 부족한 환자의 경우 나트륨을 add-on하는 치료가 가장 적절한 치료방법이 될 것이다. 그러나, 다음증(polydipsia),

SIADH (항이뇨호르몬 과다분비증후군), ECF volume expansion과 같이 수분 저류에 의한 희석성(dilutional) 저나트륨혈증에서는 다른 치료 전략이 필요하다.

 

실제로 3차 병원에 입원한 환자에서 발생한 저나트륨혈증을 원인기전에 따라서 분석했을 때,

volume이 부족해서 발생한 저혈량성(hypovolemic) 저나트륨혈증은 전체 저나트륨혈증에서 약 8% 정도를 차지하고, 가장 많은 부분이 약 42%를 차지하는 정상혈액량(normovolemia), 21%가  고혈량성(hypervolemic) 저나트륨혈증으로 구성되었다(Arch Intern Med, 1986).

 

따라서, 보다 효과적인 치료방법이라고 한다면, free water를 제거해서 sodium 농도를 올리는 것이 필요하다. 쉽게 생각해볼 수 있는 것으로는 free water 섭취를 제한하는 방법인데, 1일 수분 섭취를 500cc 이하로 제한하였을 때 실제로 하루에 증가하는 sodium level은 1~2mEq/L로 극히 미비한데다가 많은 환자들이 갈증을 호소하기 때문에 순응도가 떨어져 효과적인 치료방법은 되지  못한다는 제한점이 있다. 그 이외에도 demeclocycline, urea, mineralocorticoid 등이 치료약제로 제시되었지만, 여러 가지 부작용으로 인해 임상에 적용하는데는 많은 어려움이 있다.

 

따라서, 저나트륨혈증을 치료하는데 있어서 가장 효과적인 치료방법은 체내에서 water만을 선택적으로 제거하는 치료가 될 것이며, 이러한 치료목적에 부합하는 목적으로 만들어진 약제가

V2 receptor antagonist이다.

 

V2 receptor antagonists

 

여러 가지 개발된 vasopressin receptor antagonist 중에서 부작용이 없고, 효과적인 치료약제로

FDA에서 공인 받은 약제는 Conivaptan 과 Tolvaptan 두가지이다.

 

Conivaptan은 non-selective한 V1a와 V2 receptor antagonist로 IV 제제로만 사용이 가능하다. 이에 반해 Tolvaptan은 V2 receptor selective antagonist이면서 경구용제제로 사용 가능한 약제이다(Am J Med, 2013).

 

Conivaptan 사용 효과에 대한 연구 결과에 따르면, SIADH 환자에게 Conivaptan을 사용 시 serum sodium level이 효과적으로 개선된 것으로 보고된 바 있다(Nephrol Dial Transt, 2010). 그 개선 정도를 serum sodium level에 따라 분석했을 때 약 반수의 환자가 24시간 이내에 약 8mmol/L정도로 serum sodium level이 개선되었다. 특히, serum sodium level이 120 이하인 중증 저나트륨혈증 모든 환자에 있어서 24시간 이내에 12mmol/L 이상의 serum  sodium level의 증가를 보였다.

Serum sodium level이 낮으면 낮을수록 보다 급격하게 serum sodium level이 개선되는 것을 확인할 수 있었다.

 

Tolvaptan에 대한 다기관 대규모 임상 연구인 SALT 연구에서도, 심부전, 간경변, SIADH로 인한 희석성 저나트륨혈증 환자에게 Tolvaptan을 30일간 사용 시 serum sodium level이 효과적으로 개선된 것으로 보고되었다<그림 1> (N Engl J Med, 2006). 또한 이 때 ODS를 포함한 심각한 부작용은 나타나지 않았다.

▲  그림1

  

SALT 연구는 30일간의 단기 추적관찰 연구이며, SALTWATER 연구는 약 700일간의 장기 추적연구이다(J AM SocNephrol, 2010). SALTWATER 연구 결과에서도 serum sodium level이 효과적으로 개선되었으며, ODS와 같은 심각한 부작용은 나타나지 않았다<그림 2>.

▲   그림2

  

SALTWATER 연구에서 serum sodium level이 130 이상인 경증 저나트륨혈증과 serum sodium

level이 130 미만인 현저한(marked) 저나트륨혈증으로 하위 분석한 결과 현저한 저나트륨혈증 환자에서 경증 저나트륨혈증 환자에 비해 보다 급격하게 sodium이 개선되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 원발질환에 따라 하위 분석 시, SIADH나 심부전을 동반한 경우보다 간경변이 있는 경우 serum sodium level이 보다 mild하게 조정되고 있는 것을 확인할 수 있었다.

 

증례 연구

 

증례를 소개하겠다(ClinExpNephrol, 2014). 80세 남자 환자가 힘이 없다고 응급실에 내원하였으며, 생체지수는 안정적이었다. 실험실적 분석 결과(serum laboratory findings) serum sodium이

116으로 심한 저나트륨혈증을 보였고,  uric acid level 3mg/dL 이하, osmolality가 감소되어 있는 상황이었다. Random urine에서 sodium excretion이 116 mmol/L, 저나트륨혈증이 있음에도 불구하고 urine osmolality는 592 mOsm/L로 전형적인 SIADH에 합당한 결과를 나타냈다.

 

SIADH의 원인질환을 감별하기 위해서, thyroid function,  adrenal gland function test를 하였다. T3, T4, TSH 모두 감소되어 있었고, cortisol, GH, LH, FSH, free testosterone 모두 감소되어 있는

panhypopituitarism 소견을 보였다. Hypopituitarism 원인질환을 확인하기 위해서 brain MRI를 측정하였고, T1 강조영상에서 시상하부와 뇌하수체 줄기에 증강된 mass lesion을 관찰할 수 있었다.

 

이 부위를 뇌생검하였다. B세포 마커인 CD3 negative, CD20 positive인 B세포림프종을 확진할 수 있었고, 저나트륨혈증의 기저질환인 AVP 분비증가를 확인하였다. 이 환자에서 발생한 저나트륨혈증은 CNS lymphoma에서 vasopressin을 분비함으로써 수분저류, 저나트륨혈증을 일으키는 원인기전임을 알 수 있었다.

 

또 다른 환자로 75세 노인 환자가 어지러움증으로 내원하였다.

생체지수는 안정적이고, serum sodium level, uric acid, osmolality가 감소되었다. Urine의 sodium은 163 mmol/L, 저나트륨혈증이 있는데도 osmolality는 387 mOsm/L로 100 미만으로 낮아지지 않는 전형적인 SIADH이었다. Abdominal CT에서 간에 증강된 mass lesion이 확인되었고, 간생검을 실시하였다. 이 환자에서도 마찬가지로 HCC의 mass lesion에서 유리되는 vasopressin이 저나트륨혈증의 원인기전이 된다고 결론 내렸다.

 

처음 이 환자가 응급실 내원 시 normal saline을 공급하였고, sodium level 변화가 없어 3% NaCl로 변경하였다. Tolvaptan 15mg을 투여하였으나, 증가폭이 5 미만으로 증가하여 Tolvaptan 30mg으로 증량하였다. 증량하였을 때 S-Na는 약 140까지 유지되었고 휴약하였을 때 123까지 떨어져서 Tolvaptan 15mg을 재투여하였고, 환자 증상 및 S-Na 수치가 호전되었다.

 

Tolvaptan 연구

 

Tolvaptan 연구가 진행되었고, 전남의대에서 20명의 환자를 등록시켰다.

 

Euvolemic SIADH 환자를 대상으로 하였고 부신기능부전과 같은 질환을 동반한 경우 제외시켰다. 약 10일간 투약하고 7일간 휴약하였다. 인구학적통계 분석 결과 평균 연령은 약 71세, serum-Na는 127 mEq/L이었다. 투약 24시간 이내에 6-7 mmol의 S-Na 증가가 나타났다. 20명 환자들 중 기저질환에 따른 S-Na 변화 차이가 있는지도 함께 관찰하였으나 유의한 차이는 없었다.

 

소변배출량은 Tolvaptan 투여 24시간 후 증가하였으나 이전 수치로 되돌아왔고, 혈압의 경우 차이가 없었다. Urine osmolarity 역시 투약 24시간에 감소하였다 다음 날 정상으로 되돌아왔다. AST, ALT, T-bilirubin과 같은 간 효소에 대한 영향도 없었다.

 

이상의 데이터로 봐서 Tolvaptan은 저나트륨혈증 환자, 특히 SIADH 환자에서 S-Na을 정상화시키고, ODS와 같은 부작용은 없이 안전하게 사용할 수 있는 유용한 약제이다.

 

EVEREST Outcome 연구

 

가장 큰 관심은 저나트륨혈증을 개선시키면 모든 원인에 의한 사망률, 심혈관계 사망률 또는 심부전에 의한 입원율을 감소시킬 수 있느냐는 것이다. 이에 대한 가장 큰 연구는 EVEREST Outcome 연구이며, 그 결과 모든 원인에 의한 사망률, 심혈관계 사망 및 심부전 입원율에는 차이를 보이지 않았다. 그러나, serum sodium <130 mEq/L 환자군에서는 심혈관계 사망률 및 심혈관계 입원율을 통계학적으로 유의하게 낮췄다<그림 3>.

▲ 그림3   


Tolvaptan의 사용 제한점으로 Tolvaptan의 TEMPO 연구에서 간효소가 2.5배 증가하는 결과가 보고 되어 FDA에서 Tolvaptan을 30일 이상 장기간 사용을 금지하고, 간 질환을 동반한 환자에서는 사용하지 말도록 권장하고 있다.

 

요약하면 V2 receptor antagonist는 hypervolemic, euvolemic 저나트륨혈증의 치료에 효과적이며, 무증상의 만성 저나트륨혈증의 장기간 치료에 효과와 안전성이 증명되었다. Serum sodium level 개선 결과가 입원율, 이환율, 사망률에 미치는 영향은 연구가 더 계속되어야 할 것이다. ▣

 

 

 

Clinical Significance of Tolvaptan in ADPKD

 

▲ 황영환 교수(을지의대)  

TEMPO 연구와 관련된 이슈들을 중심으로 소개한다.

 

■ 이론적 근거

 

ADPKD (autosomal dominant polycystic kidney disease)에서 Tolvaptan을 사용하게 된 것은 PKD 질환의 특성상 세포내에서 cAMP가 증가되어

downstream에 있는 signal pathway가 활성화되는 것이 문제가 되면서이다. cAMP를 어떻게 낮출 것인가에 관심을 갖게 되었고, cAMP에 영향을 주는 AC를 억제하는데 vasopressin이 관여한다는 것을 알고 이를 억제하는 효과를 기대할 수 있는 vasopressin antagonist가 연구되었다.

 

TEMPO 연구 결과

 

여러 동물실험과 제1상, 2상 임상연구를 진행하였고, 2006년 제3상 연구인 TEMPO를 실시하였다. TEMPO는 3년간 진행된 대규모, 무작위 배정, 위약대조 연구이며,  총 1,445명을 등록하였다. 등록기준은 연령 18~50세, TKV ≥750 mL, GFR ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault) 이었다.

 

일차 평가 지표로 TKV (total kidney volume)의 변화율을 보았다. Tolvaptan군은 약 950명, 위약군은 약 480명이었다. 인구통계학적 분석 결과 남녀 성비는 비슷하고, 대부분 백인이었으며, 아시아인은 약 12%이었다. 80%에서 고혈압을 동반하였으며 TKV은 양군 모두 약 1,700 mL로 이미 상당히 진행이 예상된 환자들이 대상이 되었다. 3년 추적관찰 결과 일차 평가 지표인 TKV의 변화율은 Tolvaptan군은 해마다 2.8% 증가, 위약군은 5.5% 증가하였다(p<0.001)<그림 1>.

▲ 그림1   

 

Tolvaptan군에서 초기, 즉 1년 이내에 TKV가 오히려 약 3% 감소하였고, 이후에도 진행속도가 늦어 장기 투여시위약군에 비해 TKV 변화율이 낮은 것을 확인할 수 있었다.

 

이차 평가 지표는 크게 두 가지로 한가지는 신기능의 변화(1/serum creatinine)를 평가하는 것이고, 다른 한가지는 고혈압의 악화, 알부민뇨증의 악화, 신장 통증, 신기능의 악화 4가지를 복합적으로 평가하는 것이었다.

 

신기능 변화율은 Tolvaptan군에서 위약군에 비해 1.2ml/mg/yr 늦춰지는 것을 확인할 수 있었다. 신기능 변화율은 용량 조정이 끝난 시점을 기준으로 비교할 때  Tolvaptan군이 위약군보다 25% 낮았으며, 복합 종말점의 결과에서도 위험비가 0.87로 Tolvaptan군에서 약 13% 유의하게 낮았다<그림 2>.

▲ 그림2    

 

TEMPO 하위군 분석 : 일본 그룹

 

TEMPO 연구에 참여한 일본인 하위군 분석을 실시하였다(ClinExpNephrol, 2015). 총 177명이 무작위 배정되었고, 최종적으로 Tolvaptan군 111명, 위약군 58명이 분석되었다. 인구학적 통계 분석 결과 TEMPO 결과와 비교해 남성 비율이 조금 낮았으며, 고혈압 동반 비율이 더 낮았고, TKV도  1,456으로(TEMPO 1,705) 낮게 나왔다.

 

평가지표 분석 결과 일본인에서도 역시 Tolvaptan군이 위약군에 비해 TKV 변화를 유의하게 줄이는 것으로 나타났다. 또한 CKD stage가 높아질수록 TKV 변화율이 증가하는 것으로 나타난 반면, Tolvaptan 사용시에는 stage와 상관없이 TKV 변화율이 모두 감소하는 것으로 알 수 있었다<그림 3>. 신기능 또한 Tolvaptan이 위약에 비해 기능저하를 늦추었으며, stage에 따른 결과도 동일하였다.

▲ 그림3  

 

FDA 견해

 

FDA의 검토 과정 중 언급된 것이 Tolvaptan군에서 위약군에 비해 탈락자가 많았다는 점이다. 소변량 증가, 부작용 등으로 탈락자가 8% 이상 차이가 났다. 초반 3개월 시점에 Tolvaptan군에서 약 10%가 탈락하였고, 최종적으로 23%가 탈락하였다. 신기능 악화에 대한 분석의 경우도 초반에는 두 군 사이에 대상자 수의 차이가 없었지만 후반부로 갈수록 위약군에 비해 Tolvaptan 군에서 탈락자 비율이 높게 나타났다(후반부의 분석 대상자 비율 77% vs 86%).

GFR 변화 분석 결과 tolvaptan 사용시 초반에 GFR이 떨어지는 소견이 보여 titration이 이루어지고 난 후를 기준으로 변화율을 비교하였다. 중단한 후 tolvaptan은 GFR이 일정부분 상승하는 것으로 나타났다. FDA에서는 이 부분에 대해 추적관찰 시점에서 두 차례 관찰하는 것을 보여주나 이후 어떻게 되는 것인지 정보가 부족하다고 지적하였다.

 

이밖에도 endpoint를 ESRD로의 진행, Cr doubling 등 hard outcome을 사용하지 않고 TKV나 GFR 변화로 보았는데, 이것이 그대로 ESRD의진행을 억제하는 것으로 볼 수 있는지 지적하였다. 또한 연구 대상을 GFR>60으로 국한하여 그 이하의 진행 단계에서는 어느 정도 도움이 되는지 판단하기 어렵다는 것을 지적하였다. 연구 결과가 Tolvaptan이 GFR의 진행을 늦추는 것은 분명하게 보여주지만, 탈락자들이 상당하여 missing data로 인해 추정값의 정확성에 영향을 받을 수 있으며  ESRD 발생을 줄인다는 직접적인 근거가 부족하다고 하였다. Tolvaptan 치료를 언제부터 시작할지, 또는 용량을 얼마로 하는 것이 적절할 지에 대해서는 TEMPO 연구 외에 추가 연구가 필요할 것이다.

 

최근 동물 연구를 통해 실제로 Tolvaptan 고용량/저용량, 빨리 시작한 것(초기 치료)과 늦춰서 시작한 것(후기 치료)을 비교하였는데 용량은 고용량 0.1%, 저용량 0.05%, 초기 치료 21일차, 후기 치료 42일차로 3주 정도 차이를 두었다.

 

초기 치료로 저용량과 고용량을 비교했을 때 24시간 urine volume의 증가는 고용량에서 높아 보이고 osmolarity의 감소도 고용량에서 뚜렷해 보이지만, 실제 콩팥의 크기의 감소나 cyst를 줄이는 차이는 두 군 간에 차이가 없었다. 반면에, 초기 치료와 후기 치료를 비교했을 때 초기 치료에서 소변량의 증가가 뚜렷하고, osmolarity 감소도 더 크게 나타났으며, 더 중요한 것은 콩팥의 크기 감소와 cyst를 줄이는 효과가 더 크게 나타났다는 것이다(Nephrol Dial Transplant, 2011). Tolvaptan의 사용에 있어서 가능한 일찍 시작하는 것이 좋지 않겠나 시사하고 있다.

 

간독성 이슈

 

TEMPO 연구결과 Hy’s law 사례가 3건 있었다. 실제중증 간부전으로의 진행은 없었으나, FDA에서는 3,000건에 1건 비율로 심한 이식, 사망에 이를 수 있는 중증 간부전이 예상된다고 하였다. 투약 3~14개월 시점에 주로 발생하였고, 이는 비교적 약물에 의한 간독성과 일치하는 것이라고 하지만, 실제로 이후에도 더 나타날 수 있는지 3년간의 추적관찰로 만으로는 알 수 없다고 언급하였다.

 

Hy Zimmerman은 간독성에 대해 많은 연구를 진행하였다. 간독성을 내재 간독성과 특이약물반응 간독성으로 구분하고, 간손상을 hepatitic 반응과 cholestatic 반응으로 분류하였다. Hy’s rule에서 중요한 것은 “약물로 인한 간손상 중에서 가장 심각한 것은 간세포성 황달”이다. 약물유발 간손상(DILI)은 ALP에 비해 AST/ALT가 5배 이상 증가한 것을 의미하는데, Hy Zimmerman은 이와 더불어 황달이 함께 있어야 한다고 강조하였다.

 

실제 임상시험에서는 여러 가지 다른 약물 사용을 배제하는 반면, 실제 진료에서는 여러 가지 약제를 병용하고 있으며, 임상시험은 노출기간이 짧은 반면, 실제에서는 1년 이상 노출 후에야 발생하는 경우가 있기 때문에 임상시험에서 간독성 평가는 더욱 엄격해야 한다. 또 다른 이유는 DILI의 예후가 매우 나빠서 자연회복은 26%로 보고되며, 간이식(39%)이나 사망(35%)에 이르게 되기 때문이다.

 

Hy’s rule을 임상시험에 어떻게 적용할 것인가에 대해 어려움이 많다. Cut-off를 어떻게 잡을 것인가. AST/ALT 2배 이상은 너무 흔하고 대부분 양성이기 때문에 보통 3배 이상을 많이 제시하며 일부 5배 이상을 제시하기도 한다. 또한 황달이 꼭 있어야 한다(bilirubin >3 mg/dl). 임상시험의 경우 언제 시험약을 중단할 것인가에 대해 AST/ALT만 볼 경우 8배 이상, 2주 동안 5배 이상, 3배 이상이면서 bilirubin 2배 이상(Hy’s rule), 3배 이상이면서 전신적인 증상이 있는 경우 중단하도록 권고하고 있다. TEMPO에서 3건의 Hy’s law 사례가 있었다. 모두 좋아지긴 했지만 FDA에서는 이에 대한 대처방안이 필요하며, 이를 수립하여 위험을 줄이고 이익을 증가시키는 방향으로 하도록 권고하고 있다. ▣

 

 

Panel Discussion

 

좌장 양철우 교수: 다낭신장병(polycystic kidney disease)에 대한 특별한 치료제가 없는 것이 현실적인 문제여서 Tolvaptan에 관심을 크게 갖고 있다.

 

현재 면역억제제인 rapamycin이 효과가 있다/없다는 논쟁이 있다. 요산을 떨어뜨리는 약제를 사용하니 PKD 진행을 억제한다는 보고가 있기는 하다. PKD 환자에서 Tolvaptan 사용에 대해 선생님들의 의견이 어떤지 궁금하다.

 

권영주 교수 : TEMPO 연구 결과에서 우려되는 것이 탈락률이 높다는 것이다. 현재까지 치료를 위해수분 섭취하는 것에 대한 논쟁이 많지만 현실적으로 할 수 있는 것이 high water intake 밖에 없었다.

 

TEMPO의 탈락률이 높다는 것이 좀 우려가 되고, 환자 치료시 개인적으로 2L 이상의 수분 섭취를 권고하고 있는데, TEMPO 연구에서 위약군에 high water intake를 같이 시켰는지 궁금하다. High  water intake를 했는데도 900 정도에서 기존 치료보다 의미가 있다면 탈락률이 높더라도 Tolvaptan을 사용할 의도가 있다.

 

최범순 교수 : 아직 고민 중에 있다. 연구에서 3년을 보았는데 약을 end stage까지 평생 먹여야 하는지 기간이 정해져 있지 않아서 얼마나 투여해야 하는지 아직 조심스럽다.

 

이규백 교수 : PKD는 천천히 진행된다. 60년 정도 진행하여 ESRD에 이르기 때문에 그 동안 연구가 잘 되지 않았다. 이전에도 항암제로 효과가 있었다는 얘기도 있었지만 잘 안되었다.

 

최근 이미지 기술이 발달되면서 크기를 측정할 수 있는 방법이 생겼고, 6개월 정도 추적 후 평가가 가능하다. 임상 전에 이런 것들이 확인이 되어야 한다. 치료 후 좋아지는지, 효과가 있는지, 정확히 판별할 수 있는 기준들이 정해져야 한다. 어느 정도 volume, 1년에 어느 정도 크는 환자에서 사용해 볼 수 있다는 지침이 있어야 한다.

 

연구 3년이란 기간이 짧고, 한 알에 만원 정도인 약가가 평생 먹기는 비싸고, 실제 임상으로 적응하기 위해서는 더 많은 데이터가 필요하다. 환자들을 좀더 선택해서 사용해 볼 수 있을 것 같고,  endpoint를 확실히 평가할 수 있는 방법들이 결정되어야 할 것이다.

 

좌장 : 기간에 대한 문제점을 지적하셨고, 치료적응증이 좀더 명확해져야 한다고 언급하셨다. Tolvaptan이 시장에 나온다고 하면 사용해 볼 의향이 있으신지?

 

김수완 교수 : 저는 ADPKD 환자에게 사용할 것이고 좋은 효과를 기대하고 있다. PKD 환자 치료라는 것이 하루에 2.5 L 이상 물을 마시고, 카페인을 제한하라는 것인데, 순응도가 매우 떨어지기 때문에 현재로서는 유일한 대안이라고 생각한다.

 

다만, 가격이 가장 큰 부담이 될 것이다. 그러나, 젊은 환자들 위주로 간절히 바라고 있기 때문에 순응도가 높은 환자들에게는 처방하게 될 것 같다.

 

좌장 : PKD로 이식하는 경우 보통 아내가 기증해 이식하는데, 외래에 환자, 아내, 두 딸들이 같이 오는데 딸들에게 해 줄 수 있는 것이 없다. 뭔가 약이 필요하다고 느끼는 시점에서 이 약제가 나왔기 때문에 학회에서도 관심을 가지면 좋겠다.

 

박형천 교수 : PKD 환자에게 물을 많이 마시라고 하는데 순응도는 잘 모르지만, 실제로 수분 섭취가 쉽지 않을 것이다. 환자들이 먹을 약이 없느냐고 묻는데 할 말이 없다. 3년 데이터는 굉장히 좋을 것이다, 평생 먹여야 한다고 결정짓기는 짧은 기간이다. 이규백 교수님 말씀처럼 질환 자체가 굉장히 길게 진행되는 질환이므로 연장 시험 결과가 뒷받침된다면 많은 의사들과 심평원이 결정하는데 도움이 될 것이다.

 

좌장 : 현재까지는 한정된 군에서 어느 정도 효과가 있다고 증명되었으며, 좀더 연구가 필요하다고 설명해주셨다.PKD에서 사용한 Tolvaptan양과 SIADH에서 사용한 양이 상당히 다른 것 같다.

 

김수완 교수 : SIADH의 경우 실제 진료에서는 15mg도 강력하며, 7.5mg에서 시작하면 될 것 같고 30mg까지 필요한 환자는 많지 않을 것 같다. 반면 PKD에서는 60mg부터 시작해 최대 120mg까지 사용하였다.

 

좌장 : Volume을 줄이기 위해서 더 고용량의 Tolvaptan이 필요한가, 아니면 저용량으로도 어느 정도  효과가 있을 것이라 기대하는가? 그에 대한 연구 결과가 있는가?

 

김수완 교수 : 제2상 연구에서 그 부분이 조사되었는데, 용량을 높이면 소변의 osmolarity가   300 이하로 감소되었다. 그러나 그 증가 폭이 크지는 않았고, 내약성은 떨어졌다. 그래서 연구에서는 치료 시작 용량은 하루에 60mg, 최대 용량은 120mg으로 결정하였다. 

 

좌장 : 동물연구에서 초기 치료와 후기 치료를 비교하여 초기 치료가 좋다고 나왔는데, 임상적으로는 어느 시기를 초기로 해야 하는지 논의가 있어야 하겠다. 다낭신이 이미 커진 상태에서 효과는 떨어질 것 같은데, 어느 정도 사이즈에서 이 약제의 효과를 볼 수 있을 것인지도 얘기가 있어야 할 것 같다. 하위군 분석에서는 1500을 기준으로 하긴 했는데 거기에 대한 의견이 있는가?

 

황영환 교수 : 그 부분 때문에 Tolvaptan 사용에 동의하는 사람들도 언제부터 어떤 환자를 대상으로 하는지 확  실하지 못해 주저하게 된다. 언제부터 시작해야 하는지를  알려면 어느 volume부터 위험이 상승되는지 보아야 하는 데 그 부분이 연구가 덜 되었다. CRISP 연구에서 8년 정도 추적조사한 결과 키로 보정한 TKV(htTKV)가 600ml/m    이상일 경우(실제 TKV는 1,200ml 정도) 위험이 증가하며, TKV>1,500이면 확실히 위험하다고 얘기할 수 있다. 동물연구 결과의 초기 치료를 사람에서 그대로 적용할 수는 없고, GFR을 봤을 때 60 정도로 생각하고, 그 이후에는 효과면에서 떨어질 것으로 생각된다.

 

좌장 : NEJM에서 TKV가 1,500 기준과 상관없이 효과는 다 있다고 되어 있다. Volume factor는 크던 작던 효과가 있는 것 같은데, 신기능이 어느 정도 나빠져 있는 사람들한테 더 효과적인지가 이슈 같다. PKD라도 진행속도가 다르다. 진행이 빠른 사람에게 Tolvaptan을 사용하면 속도를 늦출 수 있는 것이 이 약의 매력이 아닌가 생각된다. 간 낭종에 대한 효과에 대해서도 연구가 있는가?

 

김수완 교수 : 간 낭종 쪽은 효과를 기대하기 힘들다.

 

좌장 : 신장이 극복되면 간 쪽도 얘기가 될 것이다. 다낭신에 유전자가 있는데 이에 따른 약물의 반응은 차이가 없는가?

 

김수완 교수 : 그 부분은 아직 분석이 공식적으로 되지는 않았다. 그 비율이 비슷하게 분포되어 있다는 정도만 정보가 있다.

 

좌장 :  Tolvaptan이 다낭신에 매우 특이적인 치료 효과가 있다고 생각하는가, 아니면 부수적으로 효과가 있다고 생각하는가. 기전적으로 vasopressin, cAMP를 억제하면 cyst를 억제하는데 드라마틱한 억제 효과가 있느냐는 질문과 같다.

 

박형천 교수 : PKD에 연구된 약제들은 많이 있다. 주로 cAMP증가에 초점을 두고 동물 연구 결과들이 나왔다. 찾다보면 약제들이 많이는 있을 것이다. Tolvaptan이란 약 자체가 PKD 치료를 염두하고 만든 약제는 아니어서 특이적이라고 말하긴 어려울 것 같다.

 

좌장 : PKD에 negative data도 많이 나오고 있는데, 이 연구 결과가 positive data이므로 긍정적으로 평가하고 싶다.

 

박형천 교수 : 현재까지 효과가 있다고 나온 유일한 약제이므로 시도해 볼 수 있을 것이다. 다만, 누구한테 줄 것인가, 지표가 있어서 좀더 쉽게 접근할 수 있으면 좋겠다.

 

좌장 : 신장을 타겟팅하는 약제인데도 실제 간과 순환기내과에서 주로 사용하는 경우가 많았다.

 

최범순 교수 : 부종 환자에서 결과가 있는가?

 

김수완 교수 : Nephrotic syndrome으로 인한 edema 환자에서 Tolvaptan을 추가사용 했을 때 효과가 있다는 결과가 Pediatric Nephrology 저널에 보고되었다.

 

권영주 교수 : 개인적으로 하위군 분석이 미흡하다고 생각한다. ADPKD 환자에게 100% brain MRI를 하지 않고, 가족력이 있는 경우 brain MRI를 권고한다. 여기서도 ESRD 가족력이 있는 환자와 없는 환자의 response rate와 같은 정보를 보여주면 좋겠다. Responder와 non-responder에 대한 분석 결과가 나오면 적응증을 결정하기가 쉽다.

 

좌장 : PKD에 희망적인 약제가 나온 것은 사실이다. 아직까지 적응증에 대해 명확하지 않고, 얼마나 사용해야 하는지, 치료기간에 대해 명확하지 않다. 특히 약가경제적 측면에서 이 약이 효과적인지에 대한 지적이 있으나, 이 약이 꼭 필요한 것은 분명하다. 이 약이 꼭 필요한 환자들을 명확하게 한다면 좀더 접근이 쉬울 것이다. ▣

 

 

트위터 페이스북 카카오톡 카카오스토리 band naver 텔레그램 URL복사
URL 복사
x
  • 위에의 URL을 누르면 복사하실수 있습니다.

PC버전 맨위로

Copyright ⓒ 후생신보. All rights reserved.