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미세먼지와 호흡기 알레르기 질환 및 프로바이오틱스 효과

2015년 5월 13일 (수) 오후 7시 서울 팔래스 호텔 로얄볼룸 (1F)

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후생신보
기사입력 2015/05/13 [20:32]

▲ 좌장 김진택 교수(가톨릭의대 소아청소년과)    


1. Clinical Application of Probiotics in Allergic Diseases of Children

Prof. Jiu-Yao Wang(Pediatrics, Cheng Kung University, Taiwan)

2. Q & A

 

3. 미세먼지에 의한 호흡기 약물치료
유   영 교수(고려의대 소아청소년과)

4. Q & A

 

 

 Clinical Application of Probiotics in Allergic Diseases of Children

 

▲ Prof. Jiu-Yao Wang(Pediatrics, Cheng Kung University, Taiwan) 

유아기 장내 세균총 형성의 중요성

소아환자에서 알레르기에 의해 발생하는 천명, 비염, 피부염이 크게 증가하는 추세이다. 2005-2006년 사이에 대만의 취학 전 어린이를 대상으로 조사한 결과, 알레르기 비염으로 진단되는 경우는 19.3%, 천명은 13.3%, 천식은 9.3%로 보고되었다.

 

알레르기성 질환은 유전적, 환경적, 면역학적 원인에 의해서 발생한다. 특히, 가족력이 있는 경우에는 발병률이 높아지는데, 이는 유전적으로 영향을 받을 수 있으면서도 같은 생활공간에서 발생되는 환경적 원인에 함께 노출되기 때문이다. 면역학적으로는 세균 감염에 의해 발달되는 Th1(hepler T cell type1) 세포에 비해 Th2(helper T cell type 2) 세포가 상대적으로 증가하면서 알레르기 질환의 발생이 증가할 수 있다.

 

면역학적인 변화는 태아기에서부터 일어날 수 있으며, 유아기에 형성된 면역기능들은 소아기로 이어질 수 있다. 이를 확인할 수 있는 연구로, 1997년도에 태어난 263,620명의 아이들을 대상으로 acetaminophen이나 항생제 노출에 따른 알레르기 질환의 발생 정도를 살펴보았다.

 

아토피 피부염을 살펴보면, acetaminophen이나 항생제에 노출된 군에서 노출되지 않은 군에 비해서 2년 후에는 2배 가까이 발병률이 높았으며, 6년 후에도 여전히 높은 발병률을 보였다. 천식과 알레르기 비염의 경우도 비슷하게 2배정도 높은 발병률을 보였다.

이에 대해, 유아기에 노출된 항생제에 의해 장내 세균총의 변화가 일어날 수 있으며, 이에 장내 유익균(probiotics)이 감소하여 면역계의 변화를 초래할 수 있다고 보고되었다(Nature, 2011).

이러한 장내 세균총의 변화는 질병에 대한 감수성에도 영향을 주어, 이 후 20대에 당뇨나 비만과 같은 질병 발병률이 높아질 수 있었다(Nature, 2014).

 

체내에는 1,000 종류의 장내미생물들이 공존하며 항상성(homeostasis)을 유지하고 있지만, 항생제 등에 의해 장내 불균형(dysbiosis)이 일어나게 되면 여러 질병이 발생되는 것이다<그림 1>.

 

 

실제로 항생제에 의해 발생되는 염증성 장염(IBD, inflammatory bowel disease) 환자에서 변화된 장내 세균총이 확인되었고, 대변 세균총 이식(FMT, fecal microbiota transplation)을 통해 장내 세균총이 정상화되면 염증성 장염 증상이 호전되었다.

 

알레르기 질환에 대한 프로바이오틱스의 효과

100여년 전에 Elie Metchnikoff는 프로바이오틱스(probiotics, 장내유익균)을 함유하고 있는 식품섭취를 통해 체내 면역계 변화가 일어날 수 있으며, 이는 수명연장(longevity)으로 이어질 수 있다고 주장하였다. 이후, 프로바이오틱스에 대한 정의는 2002년도 FAO/WHO 가이드라인에서 적절한 양을 섭취하게 되면 생리학적 이익을 얻을 수 있는 살아있는 미생물로, NHPR에서는 섭취 가능한 살아있는 미생물의 단일체나 복합체로 내려졌다.

 

프로바이오틱스는 장점막에 작용하여 면역조절기능을 나타내지만, 면역학적 내성에 의해 염증과 같은 반응은 나타나지 않는다. 1999년 스웨덴에서 알레르기 질환을 가진 2살 아이들의 장내 세균총을 분석한 결과, 알레르기 질환이 없는 경우 Lactobacilli, Bifidobacteria의 비율이 상대적으로 높았다. 2001Lancet에 보고된 결과에 따르면, Lactobacillus GG를 투여한 경우 2살 아이에서 아토피 피부염(atopic eczema)의 발생률이 감소하였지만, 알레르기 비염이나 천식에는 효과를 보이지 않았다.

이에, 천식의 치료를 위해서는 폐점막에서 일어나는 Th2, Treg(regulatory T) 세포들에 효과를 나타내는 새로운 프로바이오틱스가 필요하다고 보여진다.

 

Lactobacillus gasseri A5를 알레르기 비염 증상이 있는 천식 소아 118명에 투여하여 무작위 대조연구를 수행하였다. L. gasseri A5군에서 위약군에 비해 PEFR(Peak Expiratory Flow Rate)가 증가하였고, 주간에 재채기나 호흡곤란 등의 천식증상도 호전되었다<그림 2>.


또한, 프로바이오틱스군에서 위약군에 비해 코, , 피부에 일어나는 알레르기 증상에 대해서도 호전된 양상을 보였다. 동물실험 모델에 L. gasseri A5를 투여한 경우 전염증 반응을 일으킨다고 알려진 Th17(helper T cell type 17) 세포가 억제되어 알레르기 유발인자에 의한 기도염증의 감소가 관찰되었다.

이와 같이 프로바이오틱스에 의한 면역조절반응에 의해 알레르기 질환에 대한 효과가 나타난다. 또 다른 예로, 천식 동물 모델에 Lacobacillus rhamnosus 전처리 후 천식을 유발하였을 때, 폐기능과 조직학적인 변화에서 천식에 대한 예방효과가 확인되었다. 이러한 예방효과는 CD4+CD25+ Foxp3+ 세포에 의해 기도염증이 억제되었기 때문이었다.

 

소아에서 분유를 섭취하게 되면 이에 대한 알레르기성 반응이 나타나기도 하는데, 실제로 모유만 먹다가 분유를 섭취한 소아에게서 온 몸에 피부염이 발생하였으며, 장조직 검사 결과에서도 호산구 증가증(eosinophilia)이 관찰되었다. 우유단백질에 의해 알레르기가 유발된 동물모델에 L. gasseri를 투여하였을 때, β-lactoglobulin에 알레르기 증상(scratching, puffiness around eyes, diarrhea, wheezing)이 호전되었다.

 

생쥐의 대장을 보았을 때에도 OVAβ-lactoglobulin을 처리한 군에서 염증반응이 확인되었으며, 이는 L. gasseri를 투여하였을 때 정상상태로 회복되었다. 기전을 조사하기 위해 비장(spleen)과 장간막 림프절(mesenteric lymph node), peyer's patch에서의 면역세포 중 CD103 수지상세포의 변화를 확인하였다. 프로바이오틱스는 장내세포와 작용하여 IgA를 분비하고, M 세포와 수지상세포(dendritic cell)를 통해 면역반응을 일으킨다.

 

SKH1 생쥐모델에 OVA 단백질을 통해 아토피성 피부염을 유발시킨 후 L. gasseri의 효과를 살펴보았다. 조직학적으로 OVA 단백질에 의해 진피층에서 mast cell maturation이 발견되었지만, L. gasseri를 투여한 경우 진피층의 두께가 줄어들었고 mast cell maturation도 감소하였으며, 호산구(eosinophil) 수도 감소하였다.

 

OVA군에서 활성화된 Langerhans 세포수가 L.gasseri에 의해 감소하였고, 염증 사이토카인 TSLP(thymic stromal lymphopoietin)의 발현도 감소하였다. 알레르기 질환에 대한 L.gasseri의 효과를 나타내는 기전을 살펴보기 위해 L. gasseri에서 발현되는 물질들을 분석하여 그 중 효과가 기대되는 IE3-3G1 단백질을 분리해냈다. pET303-DH-His plasmid DNA에 해당 단백질 발현유전자를 삽입하여 단백질을 대량으로 분리·정제하였다. IE3-3G1 단백질을 복강 내 투여한 경우, 피부증상과 함께 조직학적으로도 개선되는 양상을 보였다<그림 3>.


 또한, 피부에서 호산구(eosinophils)의 수도 줄어들었고, 활성화된 Langerhans 세포수와 TSLP의 발현도 감소하 였다. , 알레르기 유발인자에 의해 수지상세포, 호산구 등에 의해 면역반응이 일어나 피부염증이 발생될 수 있지만, IE3-3G1 단백질을 적용하게 되면 피부층이 회복되고, 여러 조절 사이토카인들의 분비가 이루어져 아토피성 피부염을 호전시킬 수 있다.

 

결론

프로바이오틱스가 체내 면역계에 작용하여 여러 질병에 효과적인 결과는 많이 있지만, 아직까지는 임상적 약물치료보다는 식이섭취로 이루어지고 있다. 이는 특정질병에 대한 효과적인 프로바이오틱스의 종류가 정확히 분리되어 있지 않고, 어느 정도의 기간의 섭취에 따라 효과가 나타날 수 있는지에 대한 임상연구 결과가 거의 없기 때문이다. 이에 현재 진행되고 있는 프로바이오틱스에 대한 임상 연구 결과에 따라 향후 프로바이오틱스의 유효성에 기대가 크다.

 

Q : Lactobacillus Rhamnosus가 아토피성 피부염에 효과적인 세균종인가?

A : Lactobacillus Rhamnosus가 소아 아토피성 피부염에 효과가 있다고 알려져 있다. 주로 Lactobacillus GG가 많이 사용되지만, 소아 아토피성 피부염에는 효과가 있지만 천식이나 알레르기 비염에는 효과가 없었다.

Q : 임산부에게 알레르기 질환의 예방목적으로 프로바이오틱스 사용을 권장하는가?

A : 2년이내 아이들을 대상으로 조사한 연구에서, 엄마 쪽에서 문진표 상 알레르기 증상이 있는 경우 아이에서도 IgE와 같은 알레르기 면역반응 관련인자들이 상대적으로 증가되어 있다. 임산부에서 문제가 될 만한 부작용이 없다면 고려해 볼만 하다. 출생 1년 이내에 프로바이오틱스를 적용하게 되면, 1년 이후에 적용하는 것보다 장기적으로 볼 때 더 많은 효과를 기대해볼 수 있다. 또 다른 예로, 제왕절개로 태어난 아이는 후에 비만이나 당뇨에 걸릴 확률이 높다고 한다. 이는 태어나자마자 장내 세균총이 형성되는데, 수술로 인해 모유수유가 아닌 다른 영양공급을 받게 되는 중에 생성되는 불균형한 장내 세균총 때문으로 보인다. 그렇기 때문에 분만 전에 프로바이오틱스를 먹어 노출을 시켜주는 것이 더 유리하다고 본다.

A : 임산 중에 임산부가 프로바이오틱스 섭취 시 예방효과가 있다는 연구결과들이 있다. 특히, 알레르기 질환 가족력이 있는 산모의 경우 분만 전에 프로바이오틱스를 섭취하면 효과가 있다는 보고가 있다.

Q : 유아에 대한 프로바이오틱스 투여시기?

A : 임상근거는 없지만, 임신 전부터 임산부에게 투여하는 것이 안전한 듯 하다. 따라서 유아에게 투여하는 것에 대한 근거가 많지는 않지만, 갓 태어난 유아에게 투여하는 것은 권장한다.

Q : 유아에 대한 프로바이오틱스는 얼마 동안 투여해야 하는가?

A : 갓 태어난 아이에게 프로바이오틱스를 투여하고 1년 후에 장내 세균총을 확인해보고 결정하는 게 좋긴 하다. 2살 유아가 피부염이 생겨 프로바이오틱스를 투여하였고, 특정 세균총이 증가한 후에 증상이 완화되기도 한다. 하지만, 얼마 후에는 특정 세균총이 감소하기 때문에 이를 유지하기 위해서는 프로바이오틱스 투여를 지속해야 한다.

Q : 아토피 유아에서만 투여해야 하는지? 아토피가 없는 유아에서도 프로바이오틱스에 효과를 볼 수 있는지?

A : 프로바이오틱스는 아토피성 피부염의 주요 치료제로 사용될 수는 없다. 만약, 부모 중에 알레르기성 피부염 경험이 있는 경우라면, 유아에게 프로바이오틱스를 투여하면 예방효과를 기대할 수 있다.

 

 

 

미세먼지에 의한 호흡기 약물치료

 

▲ 유 영 교수(고려의대 소아청소년과)    

미세먼지와 건강영향

미세먼지는 특정성분이 아닌 먼지 입자의 크기에 따라 분류되며, PM10의 경우는 입자직경이 10, PM2.5는 입자직경이 2.5임을 의미한다.

 

PM10은 주로 꽃가루, 화산재, 밀가루, 곰팡이와 같은 자연유래가 대부분이지만, PM2.5는 중금속, 유기화합물과 같은 유해성분이 많이 포함되어 있다. 또한, 입자의 크기가 작을수록 폐포까지의 도달율이 높아져 호흡기 질환에 대한 위험도가 증가한다.

 

국내 대기환경기준은 WHO 권고기준인 24시간동안 25/m32배에 해당하는 50/m3 이며, 실제 서울시내 25개 측정소에서 측정한 결과 뉴욕, LA, 런던, 파리에 비해서 높은 미세먼지 농도를 보였다. 미세먼지는 전체 사망원인의 9, 동아시아에서는 4위에 해당한다<그림 1>.

 

 

, 미세먼지에 의해 호흡기 질환뿐만 아니라 사망에도 이를 수 있는 것이다. 대기오염에 의한 사망자 수를 살펴보아도 중국과 우리나라의 경우 2004년에서 2008년도 사이에 증가양상을 보였다. 미세먼지 농도가 85/m3일 때 주의보가 발생하는데, 20142월 총 75시간동안 연속에서 서울에서 미세먼지 주의보가 내려졌을 때 하루 추가사망자가 12.6명에 달했다. PM2.5에 노출된 영아들은 알레르겐에 대한 감작 위험성이 높고, 대로변에 가깝게 거주하는 소아의 경우 천식의 위험도가 증가하였다. 뉴욕에서 조사한 바로는, 이미 천식이 있는 소아의 경우 미세먼지 농도가 높을 때 입원이나 중환자 치료의 빈도가 더 높았다.

 

우리나라에서 미세먼지 농도가 높은 인천과 가장 낮은 제주도를 비교해보면, 인천에 거주하는 소아에서 천명, 알레르기 비염의 발병이 더 많았다. 임신 초기에 고농도 미세먼지 노출 시에 호흡기 원인의 영아사망률도 높아진다.

 

서울시 미세먼지 건강영향

서울시에서 미세먼지와 알레르기 질환 발병의 상관성을 살펴보기 위해, 서울시 25개 측정장소에서의 측정값과 424동에 해당되는 알레르기 질환자 수를 건강보험공단 자료를 토대로 기후요소나 사회경제적 요인을 함께 고려하여 분석하였다.

GIS 분석결과, 서울시내에 아토피 피부염, 천식, 알레르기성 비염이 다른 양상으로 나타났고, 회귀분석 결과 아토피 피부염만이 미세먼지와 상관성을 보였다. 서울시내에서 40%에 해당하는 지역에서 미세먼지에 의한 아토피 피부염의 발병률이 높았으며, 대체적으로 강북지역에 유의하게 높은 발병률을 보였다<그림 2>.

 

 

건강보험공단자료에 따르면, 2007~2011년 사이의 알레르기 질환의 진료내역과 비교해보면 지역별 발병률에 대한 결과가 비슷하게 확인되었다. 기존에 황사에 대한 연구에서는 황사가 발생하게 되면 천식소아의 증상이 악화되고, 폐기능이 저하된다고 보고하기도 했다. PM10정도인 황사가 중국 상해의 공업지대를 통과하면서 유해물질이 많다고 보고되었지만, 실제로 PM2.5를 분석해보면 우리나라에서 발생되는 자동차 배기가스에 의한 물질들이 대부분이었다.

 

미세먼지 호흡기 관리대책

미세먼지는 호흡기뿐만 아니라 뇌, 태아에도 영향을 미칠 수 있으며, 주요 사망원인으로도 꼽히고 있다. 우리나라 환경부에서 내놓은 미세먼지에 대한 대책을 살펴보면, 미세먼지 농도에 따라 실외활동을 자제하고 실내생활을 권고하는 내용이 주를 이룬다.

또한, www.airkorea.or.kr에서 실시간으로 농도를 측정하여 보여주고 있지만, 실제로는 실내 미세먼지의 문제도 무시할 수는 없다. 이에 더하여, 마스크 착용, 충분한 물 섭취, 손발 씻기 등의 권고 내용이 있다.

 

마스크 착용의 경우, 일반 마스크가 아닌 오리마스크(KF94, N95, 황사용)을 착용해야 미세먼지에 대한 완벽한 차단을 기대할 수 있으며, 착용시 틈이 생기거나 세탁하는 경우 차단효과는 떨어진다. 공기청정기를 이용할 수 있지만, 경제적인 문제로 실제적인 적용에 어려움이 있다.

미세먼지에 의해 일차적으로 영향을 받는 기관은 호흡기로, 기관지 내에 산화손상을 일으켜 뇌, 혈관, 심장까지도 영향을 미친다. 점액용해제(Mycolytics)는 객담의 점성을 낮춰주는 약물이지만, 추가로 항산화/항염증 효과를 함께 보이기 때문에 다른 약물에 비해 더 효과적일 수 있다.

 

N-acetylcysteine의 경우 항산화제인 glutathione의 전구체 생성을 도와, 미세먼지에 의한 산화손상을 받은 기관지 세포의 염증반응을 낮추어 회복시킬 수 있다.

실제로 N-acetylcysteine을 복용한 경우, 미세먼지로 인해 저하된 폐기능이 훨씬 많이 회복되었다. 이에 추가로, 면역작용 강화 및 중금속 해독작용이 있어 기관지 손상에 의한 염증반응 및 점액을 낮출 수 있다. <그림 3>

 

 

추가적으로, 식품으로 섭취할 수 있는 항산화식품으로는 미역, , 전복, 녹색채소 등이 있고, 삼겹살은 지방의 중금속 체내흡수율을 높이기 때문에 실외 섭취는 피하도록 한다.

 

결론

불규칙하고 심각해지는 미세먼지 때문에 알레르기 호흡기 질환의 발생이 증가·악화되고 있다. 지금까지의 대책은 주로 회피를 목적으로 권고되었지만, 이미 손상이 된 경우에는 N-acetylcysteine과 같은 항산화효과가 있는 점액용해제가 유용하다고 보인다.

 

Q : PM2.5PM10의 인체에 미치는 독성 차이는 어느 정도인가?

A : PM2.5가 독성이 훨씬 강하지만, PM1010um 이하의 모든 분진이기 때문에 PM2.5을 포함하고 있다는 것을 기억해야 한다. PM2.5가 면역학적 결과에서도 염증반응을 훨씬 많이 유발하였다.

Q : www.airkorea.or.kr에 따르면 PM10PM2.5이 동시에 조사되는 것인가?

A : 그렇다.

Q : 기상청 홈페이지에 PM2.5, PM10에 대한 내용보다는, 황사에 대해서만 나오고 4단계로 나누어 보여주고 있다. 미세먼지 PM10, PM2.5에 대한 내용은 부족해 보이며, 여러모로 대비하는 자세가 개선되어야 한다고 본다.

Q : 공기청정기의 미세먼지 필터링은 어느 정도 효과를 기대할 수 있는가?

A : 완벽한 해결책은 아니다. 필터방식에 따라서도 효과가 다를 수 있다. 음이온공기청정기의 경우, 공기중의 음이온이 미세먼지와 작용해서 오히려 해로울 수 있고, 헤파필터의 경우에는 일시적인 효과를 보이지만 경제적으로 볼 때는 효율성이 떨어진다.

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