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당뇨병 치료에 있어서 비만 환자에게 GLP-1 유사체와 인슐린 병용의 임상적 효과 및 필요성

일시 : 2015년 4월 13일 19:00 장소 : 서울 팔래스 호텔 로즈룸(3F) 주최 : 후생신보

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후생신보
기사입력 2015/04/13 [21:17]

▲ 좌장 고경수 교수(상계백병원)     © 후생신보
1. 비만 환자에게 (BMI 25 이상) GLP-1 유사체와 인슐린 병용의 임상적 효과 및 국내현황
김병준 교수(길병원)
 
2. Panel Discussion



박태선 교수(전북대병원), 박석오 과장(광명성애병원), 하태길 사무관(보건복지부), 오상권 위원(건강보험심사평가원), 최병철 위원(건강보험심사평가원)


 
GLP-1 유사체와 인슐린 병용의 임상적 효과 및 국내현황

▲ 김병준 교수(길병원)     © 후생신보

■ 보건 경제적 관점에서 당뇨병의 중요성 및 치료현황
 
당뇨병 유병률의 증가와 인구고령화로 인해 2050년에는 당뇨병 환자수가 600만명 정도가 될 것으로 예측되고 있다. 이로 인해 당뇨병 및 합병증 치료를 위한 개인 및 국가의 경제적 부담이 지속적으로 증가하고 있다.

당뇨병으로 인한 사망률도 증가된다고 보고되어 있는데 우리나라의 경우 OECD 평균보다 2~3배 더 높으며 지속적인 증가 추세에 있다. 그러므로 적극적인 혈당조절을 통한 합병증 감소노력이 시급하다.

당뇨병으로 인한 사회경제적 부담은 점점 가중되고 있어 고혈압과 함께 건강보험재정의 많은 부분을 차지하고 있다. 총 진료비만 보더라도 2002년 대비 2008년에 2.2배 증가하였다. 당뇨병에서 진료비 상승을 유발하는 가장 큰 원인은 심뇌혈관 질환 등의 당뇨병성 만성 합병증이다.

당뇨병으로 인한 의료비용을 구체적으로 살펴보면, 합병증 발생 이전보다 이후에 의료비가 급격히 상승함을 알 수 있다. 세부적으로는 혈당조절을 위한 약제비, 합병증 치료비용, 합병증으로 인한 입원비용, 응급 및 기타 연관된 질병의 약제비용 중에서 혈당조절을 위한 약제비가 가장 적은 부분을 차지한다. 따라서 합병증 예방은 당뇨병으로 인한 경제적 부담을 줄이는 가장 중요한 요소가 된다. 하지만 현재 우리나라의 당화혈색소 조절률은 24% 밖에 되지 않는다. 뿐만 아니라 BMI 25kg/m2 이상에서는 혈당 조절률이 정상체중환자에 비해 약 5% 가량 낮아 BMI가 높은 환자들에게 더욱 적극적이고, 효과적인 조절이 필요하다.

당뇨병에서 비만의 관리는 치료목표에 잘 도달할 수 있게 하는 기본이 된다. ADA에서도 2015년 공동성명을 통해 7%의 체중감소는 당뇨환자의 혈당관리에 이득이 되며, 이는 특정 BMI에 국한되지 않는다고 했다. 결국 당뇨병 치료의 목적은 적절한 약제의 병용요법을 통해 당화혈색소를 감소시키고 초기부터 혈당과 체중 등 여러 요인들을 적극적으로 조절하여 심뇌혈관 질환 등의 주요 합병증을 예방하는 것이라 할 수 있다.

정부에서도 당뇨병 관리에 대한 중요성을 인지하고 있으며, 질병관리본부의 당뇨병 등록관리사업을 통해 2001년부터 2020년까지 당뇨병 유병률, 인지율, 치료율, 조절률을 높여서 초기에 혈당을 조절하고 합병증을 방지하겠다는 의지를 내보이고 있다. 핵심 성과지표를 살펴보면 2015년의 조절률은 40%, 2020년에는 60%로 매우 적극적인 반면에 현재 당뇨병 조절률은 30%미만으로 차이가 있어 목표달성을 위해서는 혈당을 좀 더 적극적으로 조절하여 당뇨병 조절률을 높여야 하고, 그 외에 생활개선 요법을 위한 적극적인 지원이 필요하며, 초기 치료에 있어 적절한 약제사용을 위한 급여기준을 마련해야 한다.
 
■ GLP-1 유사체: 급여확대의 필요성

당뇨병의 발병기전에 대해 예전에는 인슐린 분비능 저하, 간과 지방에서의 인슐린 저항성 증가를 이야기했지만 요즘은 장의 문제, 신장에서 당 재흡수 증가, 뇌에서의 식욕조절 문제까지 거론되고 있다. 이에 인슐린 분비를 자극하는 약제(SU, glinide), 간에서 당 생성을 억제하는 약제(메트폴민), 근육이나 지방에서 인슐린 저항성을 개선시키는 약제(TZD, 메트폴민), 장에서 당 흡수를 억제하는 약제, 장에서 GLP-1을 증가시키는 약제, 장에서 당 배설을 증가시키는 약제(SGLT-2 억제제) 등 다양한 작용기전을 기본으로 한 약제가 나오고 있다.

당뇨병 치료약제를 선택할 때 가장 고려하게 되는 부분이 바로 저혈당인데, 저혈당 없이 혈당조절이 되는 약제, 거기에 체중감량 효과까지 있는 약제가 가장 선호된다.

우리나라의 경우 경구약제를 선호하고 주사제를 기피하는 편이라 최근 저혈당 없이 혈당조절이 되는 약제 선호로 DPP-4 억제제의 사용량이 증가하고 있다. 반면 외국에서는 많이 사용되고 있는 GLP-1 유사체의 사용은 매우 적다<그림 1>.



GLP-1 유사체는 저혈당이 적고, 혈당강하 효과가 우수하며, 체중감량 효과까지 가지고 있다. 그럼에도 국외에 비해 국내 사용률은 저조한데, 그 이유로는 주사제, 오심과 같은 부작용, 제한적인 급여기준을 생각해 볼 수 있다. GLP-1 유사체의 국내 급여기준을 보면, 메트폴민과 설포닐우레아의 병용투여로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자 중 BMI ≥30kg/m2인 비만환자 또는 인슐린 요법을 할 수 없는 환자로 제한되어 있다.

GLP-1 유사체는 인슐린 분비기능이 강화된 혈당강하제이다. SU와 glinide는 계속해서 인슐린 분비를 자극하여 저혈당을 유발하지만, GLP-1 유사체는 혈당이 올라갈 때만 인슐린 분비를 자극하여 저혈당을 유발하지 않는다. 또한 부가적으로 식욕억제를 통해 체중감량 효과를 나타낸다. 또한 공복혈당보다 식후혈당을 감소시키는 효과가 높아 기저인슐린(basal insulin)과의 사용이 용이하다. 이러한 효과로 국외에서는 사용에 있어서 BMI 기준을 두고 있지 않다. 또한 기저인슐린과의 병용에 대해서는 거의 모든 나라가 그 임상적 유용성을 인정하고 있다<그림 2>.



그리고 서양 당뇨병 환자에서의 BMI 분포가 우리나라와는 다른 양상을 보이는데, 서양의 경우 BMI ≥25kg/m2인 환자가 약 80%정도 되기 때문에 크게 문제가 되지 않는다. 하지만 우리나라의 경우 급여기준에서 설정하고 있는 BMI ≥30kg/m2인 환자가 7%에 불과해 사용할 수 있는 환자가 매우 적다<그림 3>.



다양한 GLP-1 유사체의 3상 임상연구를 보면, 초기 연구를 제외하고는 모집 환자군에 BMI 기준이 없다. 즉 이는 특정 BMI군에만 약제의 사용을 제한하는 것이 불합리하다는 것을 보여준다<그림 4>.


그리고 대상환자의 평균 BMI는 동양인이 25kg/m2, 서양인이 30kg/m2 정도였다. 최근 비만에 사용될 목적으로 liraglutide만이 BMI 기준으로 임상을 진행한 적이 있는데, 여기서는 당뇨병에서 사용하는 것보다 더 높은 용량(liraglutide 3.0mg)을 사용하였는데, 이는 비만치료제로 승인을 받으려는 목적에서 였다.

Exenatide 하위분석 자료를 보면, DPP4억제제가 그러하였듯이 GLP-1 유사체 또한 동양인에서 혈당감소 효과가 더 우수하고, BMI가 낮은 환자에서 더욱 효과적이다<그림 5>.



일본의 경우, GLP-1 유사체가 BMI에 대한 제한기준 없이 당뇨병의 치료제로 사용되고 있지만, 실제임상에서 약 80%가 BMI 25kg/m2 이상에서 사용되고 있다. 

■ GLP-1 유사체와 인슐린 병용의 임상적 유용성

2015년 미국/유럽 공동 진료지침을 보면, SGLT-2 억제제 치료에 대한 부분이 추가되었고, 초기부터 다른 약제와 마찬가지로 다양한 병합에 GLP-1 유사체를 사용할 수 있도록 하였으며, 마지막까지 혈당조절이 안될 때 기저인슐린에 mealtime insulin 혹은 GLP-1 유사체를 병용할 수 있다고 제시되어 있다. 식후혈당을 감소시킬 때 GLP-1 유사체는 효과도 좋고 체중까지 감량시킬 수 있으며, 기저인슐린과 병용하면 식전, 식후혈당을 모두 감소시킬 수 있다고 제시되어 있다.

2013년 대한당뇨병학회 치료지침에서도, GLP-1 유사체는 단독요법, 병용요법, 삼제요법, 인슐린 병용시 모든 경우에 사용이 가능하다고 되어 있다<그림 6>. 이후 치료지침이 개정될 때는 기저인슐린과의 병용도 가능하다고 바뀌지 않을까 생각된다.



■ GLP-1 유사체와 인슐린 병용의 병태생리적 근거

기저인슐린과 GLP-1 유사체 병용에 대한 병태생리적 근거는 두 가지 약물이 상호보완적인 작용기전을 가지고 있다는 것이다. 기저인슐린은 인슐린의 분비가 적은 환자에서 전반적인 인슐린 혈중 농도를 높여주어 공복혈당, 식간혈당을 조절하고, GLP-1 유사체는 혈당 의존적으로 인슐린 분비를 증가시켜 식후혈당을 감소시킨다. 또한 기저인슐린은 베타세포를 회복(rest)시키고 GLP-1 유사체는 베타세포를 보존(preserve)해주는 역할을 하며 글루카곤 분비를 감소시켜 hepatic glucose output을 감소시키기 때문에 서로 보완적으로 혈당조절에 도움이 된다. 그리고 기저인슐린은 체중을 증가시키지만 GLP-1 유사체는 체중을 감소시켜 체중증가 부담을 덜어 준다.

■ 인슐린과 GLP-1 유사체 병용 관련 약제 별 연구 결과

인슐린과 GLP-1 유사체 병용에 대한 많은 연구가 실시되었는데, lixisenatide에 관한 세 가지 임상연구에서는 각각 기저인슐린(basal insulin)±메트폴민, 기저인슐린±SU, Lantus+메트폴민±TZD를 사용하고 있는 상태에서 lixisenatide를 추가하거나 추가하지 않는 군으로 나누어 진행되었다. 특히 Getgoal L Asia study에는 한국인이 많이 포함되어 있었다. 세 연구에서 baseline HbA1c는 각각 8.4%, 8.5%, 7.7%였다. 세 연구 모두 lixisenatide를 추가로 투여한 군에서 HbA1c가 각각 0.74%, 0.77%, 0.71% 추가적으로 감소하였다<그림 7>.


따라서 baseline에서 어떤 치료를 하더라도 lixisenatide가 추가적으로 혈당을 감소시킬 수 있음을 알 수 있다. 또한 24주째 HbA1c가 7%미만에 도달하는 환자 비율도 대조군 대비 lixisenatide 투여군에서 유의하게 더 높았다. 체중의 경우, lixisenatide 투여군에서 체중이 일정하게 감소하거나 기저인슐린으로 인한 체중증가가 상쇄되는 것으로 나타났다<그림 8>. 식후혈당 감소의 경우도 lixisenatide를 추가로 투여한 군에서 식후혈당이 약 60~140mmHg 정도 감소하는 것으로 나타났다.

Exenatide 연구에서도 insulin glargine±OADs를 사용하고 있는 환자에서 exenatide를 추가로 사용하는 군과 사용하지 않는 군으로 나누어 진행하였는데, exenatide를 추가로 사용한 군에서 HbA1c가 추가로 감소하였고, HbA1c 목표도달률도 더 높게 나타났으며, 체중이 감소하였다.

Liraglutide 임상연구에서도 비슷한 결과가 보고되었는데, 기저인슐린에 liraglutide를 병용했을 때 혈당강하 효과가 훨씬 더 좋은 것으로 나타났다.
 
■ 인슐린과 GLP-1 유사체 병용요법: 다회인슐린요법과의 비교

기저인슐린과 GLP-1 유사체의 병용이 굉장히 효과적이라는 데이터가 많이 보고되어 있다.

2014년 Lancet에 발표된 메타분석연구에 의하면 GLP-1 유사체와 기저인슐린의 병용요법이 다른 당뇨병 치료요법에 비해 HbA1c를 0.44% 더 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다<그림 9>.


연구종료 시점에 HbA1C가 7% 미만에 도달하는 비율도 기저인슐린에 단시간 작용형 인슐린(RAI)을 사용하는 경우보다 GLP-1 유사체를 사용하는 경우에 더 높은 것으로 나타났다. 또한 HbA1c 감소정도와 HbA1c가 7% 미만에 도달하는 비율이 비슷한 연구를 선택하여 저혈당 및 체중감소를 분석했을 때 기저인슐린에 단시간 작용형 인슐린(RAI)을 사용하는 경우보다 GLP-1 유사체를 사용하는 경우에 저혈당 발생위험이 월등히 더 낮았고, 체중도 유의하게 더 감소하는 것으로 나타났다<그림 10>.


또 다른 연구에서는 기저인슐린과 단시간 작용형 인슐린(RAI)을 병용한 5,013명과 기저인슐린과 GLP-1 유사체를 병용한 1,705명을 대상으로 부작용과 치료비용을 평가하였다. 연구결과, 기저인슐린과 GLP-1 유사체를 병용한 군에서 입원이 필요한 저혈당 발생이 감소하였고 당뇨병으로 인한 입원 혹은 응급실 방문이 감소하였으며 전체적인 치료비용이 감소하는 것으로 나타났다. 

■ 결론

최근 나온 비만치료제인 벨빅의 적응증을 보면 BMI 30kg/m2 이상인 비만환자 또는 당뇨병을 포함한 다른 위험인자가 있으면서 BMI가 27kg/m2 이상인 과체중 환자에서 사용할 수 있다고 되어 있다.

우리나라 당뇨병환자의 BMI 분포를 보면, 비만치료제와 비슷한 BMI 기준으로는 당뇨병치료제인 GLP-1 유사체의 효용성이 떨어진다고 할 수 있다.

GLP-1 유사체는 당뇨병 약제이며, 당뇨병 등 동반질환을 가진 환자의 경우 다양한 치료에 의해 체중증가의 위험이 있어 더욱 적극적으로 체중관리를 해야한다는 점을 우리나라 식약처에서 인정하고 있음에도 불구하고, 혈당 조절이 효과적이며 체중조절의 부가적인 효과가 있는 GLP-1 유사체의 경우 급여가 제한되어 있다는 점은 숙고가 필요할 것이라 사료된다.

당뇨병 유병률은 지속적으로 증가하고 있으며, 이로 인한 사망률 또한 증가 추세에 있다. 당뇨합병증의 발생을 낮추기 위해서는 적극적이고 효율적인 치료적 접근이 필요하다. 우리가 말하는 경제적 이득은 합병증을 얼마나 효과적으로 줄이는가에 있으며, 초기부터 혈당을 얼마나 잘 조절하느냐에 달려있다고 하겠다. 그러므로 합병증 발병을 억제할 수 있도록 적극적인 치료를 위한 약제의 급여기준 완화가 필요하다.

GLP-1 유사체는 혈당을 효과적으로 조절하는 혈당강하제이다. 혈당의존적으로 인슐린 분비를 자극하기 때문에 저혈당 발생이 적다. 혈당강하효과 외에도 심혈관질환 예방, 체중감소 효과 등 당뇨병 치료에 적합한 효과를 가지고 있다. 하지만 국내에서는 사용이 저조한 편인데, 이는 주사제라는 이유도 있지만 제한된 급여기준(BMI 30kg/m2 이상) 때문이기도 하다.

GLP-1 유사체의 투여효과는 대상 환자의 BMI와 무관하다. 그러나 비만 치료제가 아닌데도 비만 치료제의 기준을 가지고 있다. GLP-1 유사체는 당뇨병 환자에서 혈당조절을 유익하게 해주는 정도의 체중감량을 가져오며, 체중을 증가시키는 약제와 병용시 체중증가를 억제시킨다는 이점이 있다. GLP-1 유사체와 기저인슐린의 병용은 서로 시너지를 갖는 치료방법이다. 그러므로 좀 더 다양한 환자들이 혜택을 받을 수 있도록 급여기준의 완화가 필요하다고 생각하는 바이다. ▣


Panel Discussion

▲ 박석오 과장(광명성애병원), 박태선 교수(전북대병원), 오상권 위원(건강보험심사평가원), 최병철 위원(건강보험심사평가원), 하태길 사무관(보건복지부)


좌장 고경수 교수 : 우리나라 급여기준에 대한 리뷰, 인슐린 병용에 대해 데이터를 보여주셨는데 강연에 대해 질문이 있으시면 해주시기 바랍니다.

박석오 과장 : GLP-1 유사체가 BMI가 낮은 군에서 혈당강하 효과가 오히려 더 좋다고 하셨는데, 그 이유가 무엇이라고 생각하시는지요?

김병준 교수 : 인크레틴을 기본으로 하는 치료약제가 DPP-4 억제제와 GLP-1 유사체 두 가지가 있는데 두 가지 모두 동양인에서 좀 더 효과가 있다는 메타분석 연구가 있습니다. 그 이유로 하나는 동양인은 뚱뚱하지 않지만 당뇨병이 생기는 것이 인슐린 저항성이 증가하기 보다 인슐린 분비능에 문제가 생겨서 그렇다고 생각하기 때문입니다. GLP-1 유사체도 마찬가지로 BMI가 낮은 군은 인슐린 저항성보다 인슐린 분비능에 문제가 있기에 좀 더 효과적이지 않았을까 생각해 볼 수 있습니다.

좌장 : 최근 당뇨병 치료약제가 많이 개발되어 나오고 있는데, 경구약제는 주사제보다 종류가 더 많습니다. GLP-1 유사체도 여러 가지가 있는데, 주사빈도도 중요하지만 전체적인 효과나 여러 가지 면에서 차별화가 될 것 같습니다. 오늘은 한 가지 종류의 유사체에 대해서 말씀해 주셨는데 이 계열내 다른 약물도 비슷한지요?

김병준 교수 : 우리나라에는 GLP-1 유사체가 한 가지 밖에 안들어 와 있지만, 그동안 굉장히 많은 발전이 있었습니다. 처음에 나와 있던 바이에타는 사람 몸에서 나오는 GLP-1이 아니고 도마뱀에서 사람에서 나오는 것과 유사한 물질인 exenatide를 찾아서 약제화시킨 것입니다. 이것이 하루에 2번 맞는 불편함이 있어서 이를 장기 작용하는 제형으로 발전시키고자 하였고, 하루에 한 번, 일주일에 한 번, 이주일에 한 번 맞는 약제들이 개발되었는데 알부민, 지방산, 항체를 붙이는 방법이 사용되었습니다. 단기 작용약제는 인슐린 분비능보다는 장운동을 감소시키고 식욕을 억제하며, 인슐린 분비를 증가시켜 혈당을 낮춰주는 효과가 있습니다. 장시간 작용하는 약제는 식후보다는 공복혈당을 잘 떨구는 효과를 가지고 있습니다. 이렇게 GLP-1 유사체도 점점 개별화되는 추세에 있습니다. 그리고 뵨형 후 분자량가 커지다 보니 신장으로 잘 빠져나가지 않아 오래 남아 있게 되어 또 다른 효과를 가져오기 때문에 계속해서 연구 중에 있습니다. GLP-1 유사체는 많이 맞아도 저혈당이 잘 안생깁니다. 그러다 보니 피부에 살짝 이식해서 6개월을 사용한다든지 하는 방법으로 개발해 나가고 있습니다.

좌장 : 사용대상이 외국은 80% 정도, 우리나라는 7% 정도인데, 우리나라에서는 사용할 수 있는 환자가 굉장히 적습니다. 전반적인 추세를 보면 우리나라가 다른 나라보다 보험급여제한이 심한데, 임상에서 좀 더 많은 환자에게 사용해 볼 필요는 있다고 생각합니다. 박태선 교수님은 exenatide를 사용해 보셨는지요?

박태선 교수 : 저는 사용해봤습니다. BMI가 30kg/㎡ 이상인 사람에게만 사용하다 보니 몇 명 안됩니다. 문제는 이것이 주사제이므로 환자가 좋아하는 제형이 아닙니다. 보험기준에 BMI 30kg/㎡ 이상이거나 인슐린 치료를 할 수 없는 경우라고 되어 있는데, 인슐린 치료를 할 수 없는 경우는 주사를 맞을 수 없는 경우이거나 인슐린에 알러지나 부작용이 있어서 맞을 수 없는 경우입니다.

제가 볼 때는 눈이 안보이는 사람은 어차피 인슐린 주사를 포기해서 사용할 대상이 그런 사람밖에 없습니다. 앞에서 벨빅을 보여주셨는데, 우리나라에서는 아직 비만 치료제가 보험이 안됩니다. 결국 30kg/㎡ 이상에서 GLP-1 유사체를 사용하라는 것은 보험을 안해주겠다는 것과 같은 말입니다. 당뇨병이 있고 BMI 27kg/㎡ 이상인 사람에서는 벨빅을 사용할 수 있는데, 거꾸로 BMI 27kg/㎡ 이상이고 당뇨병이 있는 사람에서는 GLP-1 유사체를 사용할 수 없습니다. 어떻게 보면 비만치료제보다 기준이 더 강화되어 있습니다.

이 약제가 앞으로 많이 사용될 것인지에 대해 생각해보면 우리나라에서 인슐린을 사용하고 있는 환자는 최대 30만명입니다. 주사제를 맞는 사람에서는 이 약을 쉽게 적용할 수 있지만 주사제를 맞고 있지 않는 사람에서는 이 약을 사용하기가 쉽지 않습니다. 이 약제의 용량은 하루에 한 번으로 정해져 있습니다.

기본적으로 예산에 크게 영향을 주지 않을 것이라 생각하고 인슐린에 DPP-4 억제제를 사용하는 것이나 인슐린에 GLP-1 유사체를 사용하는 논리가 거의 같지 않을까 생각합니다.

박석오 과장 : 선생님들께서 BMI 기준 때문에 보험급여가 어렵다고 하셨는데, 실제 처방할 때 어려움은 이 약이 단독요법, 이제병용으로는 보험이 안되고 무조건 삼제병용만 보험이 된다는 점입니다. SU, 메트폴민, exenatide의 삼제병용 시에만 보험이 인정됩니다.

예를 들어 분비능이 떨어지게 되면 SU가 잘 듣지 않고 그럴 때는 인슐린을 사용해야 합니다. 하지만 분비능을 보충하는 인슐린과 exenatide를 같이 사용하는 것은 보험이 안되니까 사용을 못하게 됩니다. 한편 인슐린 저항성을 겨냥하여 메트폴민을 사용하려고 보면, exenatide와 메트폴민의 주된 부작용이 구역이라서 exenatide를 사용해 볼 욕심에 메트폴민의 양을 줄이게 됩니다. 이런 경우 좋은 대안이 TZD인데 이것도 보험이 안됩니다. SU, 메트폴민이라는 가장 싸고 고전적인 약과 exenatide가 묶인 상태에서만 보험이 됩니다. 저는 처방 시 BMI 기준보다 이러한 엄격한 조건 때문에 처방하기가 더 어려웠습니다.

좌장 : GLP-1 유사체를 사용하는데 있어서 현실적인 문제가 있는 것 같습니다. 확실히 필요한 환자가 있기는 한데 단 몇 명이라도 급여기준 때문에 사용하지 못한다면 형평성 차원에서 다른 환자에 비해 손해를 보는 것이 아닌가 합니다. 특히 인슐린과의 병용에 대해 강조하셨는데 가장 최근에 나온 미국 가이드라인에서는 모든 약제와의 병용이 권고되고 있습니다.

박태선 교수 : 인슐린과의 병용이 어렵다고 하셨는데 실제로 다른 경구약제와의 병용도 불가합니다. 다른 약제와 쓸 수 있는 조건 자체가 맞지 않습니다.

오상권 위원 : 오늘 발표 잘 들었습니다. 당뇨병 환자가 급증하고 있어서 적극적인 혈당조절을 통해 합병증을 감소하려는 노력이 절실하다는 것에 동감합니다. 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증이 동반되어 있어서 생활습관 개선과 더불어 혈당, 고혈압, 고지혈중 등 통합치료 노력이 중요하며, 급여확대 필요성이나 BMI 기준, 인슐린 병용에 대해 말씀하셨는데, 허가사항에는 여러 약제와 병용할 수 있게 되어 있지만 현실적으로는 여러 가지 고려할 사항이 있습니다. 실제적으로 국내에서 이 약제가 급여가 되고 시판되고 있는데 PMS 자료나 국내에서 이 약제 대한 보고자료가 따로 있는지요?

박태선 교수 : PMS를 하려면 보험기준에 맞추어서 해야 하는데 지금은 환자 모집 자체가 안됩니다.

오상권 위원 : 이 약제의 특장점은 저혈당 빈도가 낮고 체중증가가 적다는 점이고 부작용으로는 오심, 구토가 있으며, 다른 인슐린 분비촉진제와 병용하면 저혈당 빈도가 높아지는 것으로 알려져 있습니다. 우리나라는 인슐린 주사 자체를 환자가 선호하지 않는 경향이 있는데 이 약제가 꼭 필요한 그룹을 어떻게 특정할 수 있을지요?

박태선 교수 : GLP-1 유사체가 당뇨병이 너무 많이 진행된 환자에게는 인슐린 분비능이 없기 때문에 효과가 없습니다. 결국 어느 정도 인슐린 분비능이 남아 있어야 GLP-1 유사체를 줬을 때 효과가 있기 때문에 합병증이 많은 환자에서 오히려 초기에 투여하면 더 좋지 않을까 생각합니다. 인슐린과 같이 사용하는 것도 어렵지만, 비만환자로 적응증을 잡는다고 한다면 우리나라에서는 비만 기준을 25kg/㎡ 이상으로 해야 사용이 가능하며 경구약제를 같이 사용하면서 GLP-1 유사체를 병용하도록 되어 있기 때문에 병용조건을 완화하면 스펙트럼이 넓어지지 않을까 생각합니다.

최병철 위원 : 약제보험급여기준을 설정시 경제성 평가 등 고려돼야할 사항이 많습니다. BMI 기준과 인슐린 병용투여 요청이 포인트인 것 같은데, BMI에 대해서는 국내 자료가 없습니다.

박석오 과장 : 국내 BMI 기준은 다 발표되어 있습니다. 국내 비만학회 가이드라인이 나와 있고 거기 근거가 다 설명되어 있습니다. 아시아 태평양 가이드라인의 기준과 비슷하고 허리둘레만 차이가 있습니다.

박태선 교수 : 허리둘레는 남자가 90cm, 여자 85cm로 되어 있습니다.

최병철 위원 : 또 한가지 특정약제가 비만기준 30 kg/m2으로 되어 있습니다. 그렇다 보니 비만기준을 낮추면 그 약제도 허용해 줘야 하는 문제가 있습니다.

박태선 교수 : 비만약제는 기본적으로 보험이 안되고, 쓸 수 있는 기준만 정해준 것입니다.

최병철 위원 : 배경에 형평성 문제가 있고, 그 당시 근거가 부족해서 그런 것 같습니다.

박태선 교수 : 자렐토가 왜 BMI 30kg/㎡ 이상으로 되었는지는 모르겠지만, 그 약과 형평성 문제로 BMI 30kg/㎡ 이상으로 가야 한다고 하면 문제가 생깁니다. 앞의 강연에서 소개된 GG 임상연구 중 우리나라가 포함된 연구가 있습니다. 거기에 포함된 환자를 대상으로 하위분석을 해보면 BMI가 낮은 사람에서 효과가 더 좋습니다.

최병철 위원 : 비만학회에서 비만 기준을 25 kg/m2 이상으로 정하고 있는 것은 아는데, 그것 말고 당뇨병 환자에서 비만에 대한 근거자료가 없었습니다.

김병준 교수 : 저는 개인적으로 왜 바이에타에 비만기준이 들어갔는지 모르겠습니다. 바이에타는 비만 치료제가 아닙니다. 체중에 따라 효과가 달라지는 약제도 아닙니다. 초기에 GLP-1 유사체를 설명하면서 살도 빠진다는 것을 굉장히 크게 부각시킨 것 같습니다. 당뇨병 약제가 심혈관을 보호하는 효과를 가진다고 해도 심장병 약제는 아닙니다. GLP-1 유사체는 비만약제가 아닙니다.

박태선 교수 : 저희가 비만환자를 많이 진료하는데, 노력해도 살이 안빠지는 사람이 있기는 합니다. 노력해도 안되니 비만약제를 사용하는 것입니다. 당뇨병 환자에서 제일 효과적인 것은 생활습관의 변화입니다. 생활습관 개선을 잘해서 혈당조절이 잘 되면 당뇨병 약제가 필요하지 않겠지만, 요즘처럼 먹을 것이 풍요로운 시대에는 사실 생활습관을 엄격하게 조절하는 것이 쉽지는 않습니다.

박석오 과장 : 만약 허가사항 외로 했다면 바이에타가 비급여라도 매출이 높아야 합니다. 하지만 실제 매출은 매우 저조합니다. 현재 PMS도 목표달성이 안되므로 식약처에 연장신청을 할 것 같습니다. 가장 큰 문제는 주사제라는 것이고 대표적인 부작용이 구역인데 우리나라 환자들이 굉장히 민감해 하는 부분이 위장장애 증상이므로 사용하기가 쉽지는 않습니다. 제 생각에는 기준을 조금 풀어줘도 폭발적으로 사용량이 늘지 않을 것 같습니다. 우리나라의 경우 인슐린 사용량도 외국의 1/3 밖에 안되는데 이는 주사제를 사용하기 싫어서 경구약제로 버티고 있기 때문입니다. 예산이 갑자기 늘어날 것이라는 걱정은 안하셔도 될 것 같습니다.

최병철 위원 : GLP-1 유사체로 다양한 약제들이 계속해서 출시되고 있어 임상 근거가 더 많이 축적되기를 기대합니다.

박석오 과장 : 바이에타가 나온지 5년 이상 동안 우리나라 환자에서 사용하는 것 자체가 많이 차단되어 있었습니다. 실제로 PMS 사례수도 채우지 못하는 보험 기준 상황에서 시장이 자리를 잡을 수 가 없습니다. 현재, 우리나라에서는 DPP-4 억제제가 많이 사용되고 있는데, GLP-1 유사체는 이를 대체하는 역할을 할 것이고 인슐린의 경우 약값보다 바늘값이 더 많이 들어가는데, 바늘값은 환자가 본인부담하는 것입니다. 식후 인슐린은 주사횟수가 더 많으므로 이 주사제가 식후 인슐린을 대체한다면 바늘 값은 상쇄가 되는 셈입니다. 그리고 의사들도 바이에타에 대해 쉽게 처방은 못합니다.

최병철 위원 : 바이에타에 대해 정리를 해보면, 첫 번째는 고가였고, 두 번째는 당뇨병 환자에서 비만기준의 국내 자료가 없었다는 것입니다. 그 당시 사유서를 썼던 내용에 변화가 생기면 기준을 바꿀 수 있지만 변화가 없으면 당장 바꾸기가 조금 애매합니다.

박태선 교수 : 당뇨병 관련 비만환자의 기준은 전세계 어디에도 없습니다. 비만은 그 자체로 기준을 가지고 있고 인종이나 국가별로 특히 아시아는 일본, 동남아시아가 다 25kg/㎡ 이상을 기준으로 택하고 있습니다. 질병에 따른 비만기준은 없습니다. 그러므로 현재 사용하고 있는 기본적인 비만 기준으로 낮추어야 하고, 가격이 비싸기 때문에 보험에 부담을 준다고 하지만, 당뇨병 약을 다 합쳐도 고혈압의 1/10 밖에 안됩니다. 인슐린을 사용하는 모든 환자를 GLP-1 유사체로 바꾼다고 해도 그 액수는 미미합니다. GLP-1 유사체를 사용해서 효과를 볼 수 있는 환자는 advanced stage(당뇨병이 많이 진행되어 인슐린 분비가 거의 안되는 상황)가 아니고 적어도 인슐린을 사용하거나 경구약제를 먹지 못하는 환자에서 중간단계에서 들어가는 보조방법일 뿐입니다. Advanced stage로 이미 분비능이 낮은 환자에서는 GLP-1 유사체를 사용해도 효과가 없습니다.

제 생각에는 보험재정이 걱정되면 차라리 pancreatic failure 환자에서는 사용하지 못하게 하는 것이 맞다고 봅니다. 췌장기능도 유지되고 있고 중간단계에 해당하는 환자에서는 정말 필요한데 BMI 기준에 걸려서 사용하지 못하는 것은 아니라고 봅니다. SU나 메트폴민은 신병증이 있으면 사용하지 못하는데 그런 환자에서는 이 약이 더 맞습니다. 그런 경우도 못쓰게 되어 있으니 이를 해결해 달라고 하는 것입니다.

저는 GLP-1 유사체와 인슐린 병용도 병용이지만, 경구약제와 병용도 실제로 사용할 수 있게 풀어 주는 것이 필요할 것 같습니다. 제가 아까 계산해보니 이 약을 사용하고 있는 환자가 5,000명 정도 됩니다. 인슐린을 사용하는 환자를 최대 30만명으로 봤을 때 이 약은 못쓰고 있는 것이라고 봐야 합니다.

박석오 과장 : 5,000명은 누적수입니다. 저도 PMS했는데 80~90%의 환자가 중도 탈락했습니다.

박태선 교수 : 저도 인슐린 알러지가 있는 환자에서 사용해 봤는데 사실 인슐린 알러지가 있는 것을 증명할 방법이 없습니다. 인슐린 알러지가 있다고 표기해도 다 삭감됩니다. 이 약은 용량이 제한되어 있는데 그 환자에서는 그 용량이 듣지 않았고 병용할 수 있는 경구약제가 정해져 있기 때문에 더 이상 사용할 수가 없었습니다.

DPP-4 억제제의 기준을 풀어 줬더니 사용량이 너무 폭발적으로 늘어나 전체 당뇨병 약제비용이 늘어서 우려가 되시는 것 같은데, 거꾸로 생각하면 약값도 계속 떨어지고 있고 긍정적인 효과도 크다고 생각합니다. GLP-1 유사체도 마찬가지라고 생각합니다. 우리나라도 2군데 제약회사에서 약을 개발하고 있고 앞으로 나올 약들이 바이에타보다는 약값이 더 떨어집니다. 제 생각에는 BMI만 25kg/㎡ 이상으로 해주고, SU, 메트폴민과 병용해야만 사용할 수 있다는 제한만 풀어주면 좋을 것 같습니다. SU, 메트폴민만 같이 사용하라는 것은 신병증 환자에서는 사용하지 말라는 것입니다.

박석오 과장 : 고혈압 약제 예산이 1조 5,000억 가까이 되지만 당뇨병 약제 예산은 이의 1/10에 불과하다가 DPP-4 억제제 때문에 상당히 많이 커졌습니다.

DPP-4 억제제가 학회에서 예상한 것보다 훨씬 더 많이 사용되어 놀랍기는 한데, 개원가에서 굉장히 많이 선호되고 있습니다. 제가 개원했다면 당연히 DPP-4 억제제를 사용할 것입니다. 체중에 대해 neutral한 효과를 보이고, 저혈당이 없기 때문에 내분비내과 전문의보다 순환기내과나 다른 과 의사들이 더 편하게 사용하는 것 같습니다. 그런 가수요가 상당히 있고 지금은 조금 꺾이는 추세라고 알고 있습니다. GLP-1 유사체는 크게보면 DPP-4 억제제와 같은 인크리틴계라고 할수 있으므로, 기존의 DPP-4 억제제를 잠식한다고 예상할 수 있습니다.

인슐린도 삼제까지 보험급여를 인정한다고 되어 있는데, GLP-1 유사체는 그렇게 아예 풀어줘도 크게 사용량이 늘지 못할 것입니다. GLP-1도 제대로 사용을 하려면, 다른 당뇨병 약제처럼, 인슐린을 포함해서 다른 당뇨병 약제와의 3제 요법을 인정해 주는게 맞을 것 같습니다. SGLT-2 억제제도 삼제까지 보험급여를 인정한다고 풀어줘도 아마 DPP-4 억제제를 잠식해 나갈 것입니다. DPP-4 억제제 최고약값이 900원 조금 넘는데, SGLT-2 억제제 신약이 800원 초반이므로 오히려 재정감소 효과가 있을 수 있습니다. 삼제까지 보험급여를 인정한다고 하면 그 내에서 대체를 하지 추가로 늘지는 않을 것입니다.

박태선 교수 : 이미 재정이 증가할 만큼 증가했습니다. 지금 나온 약제보다 더 비싼 약제가 나올 수는 없습니다. 우리나라의 정책이 그렇습니다.

김병준 교수 : 문제는 ‘누가 쓸 것인가’인데, 개원가 아니면 종합병원 의사가 사용할 것인가 입니다. 아마 종합병원에서 사용하게 될 것입니다. 더 이상 tool이 없으니 새로운 tool을 요구하는 사람이 더 많이 사용할 것 같고 우리나라는 주사바늘에 대한 혐오가 심합니다. 개원가에서는 거의 사용하지 않을 것 같고 만약 비만환자에서 사용한다면 비보험으로 사용하므로 예외사항이 될 것 같습니다.

경구약제로 어느 정도 조절되고 있는데 이 약제를 사용한다는 것은 의사가 환자를 굉장히 잘 설득하지 않는 이상 매우 어렵습니다. DPP-4 억제제의 경우 개원가와 내분비내과 의사 이외의 의사들이 사용하기 때문에 폭발적으로 사용량이 느는 것 같고 GLP-1 유사체는 종합병원에서 새로운 치료방법으로 사용하도록 해준다고 생각하시면 편하지 않을까 합니다. 여러 번 주사 맞는 것을 두려워하는 환자에서 주사횟수를 줄이는 방법으로 생각해주시면 저희가 임상에서 환자를 치료할 때 훨씬 더 편하지 않을까 합니다.

최병철 위원 : 바이에타가 나온 지 한 5년 정도 된 것 같습니다. 그 당시와 지금 변화된 자료가 있어야 합니다.

박태선 교수 : PMS라도 해야 하는데, 5년간 PMS 데이터도 채우지 못하고 있습니다. 당뇨병과 관련된 비만기준은 실체가 없습니다. 인슐린을 삼제까지는 허용하게 해준 것이 변화라면 변화이고 결국은 치료 패러다임이 바뀌어야 합니다. 최근 GLP-1의 병용요법이 진료지침에 포함되었고 이것이 가장 큰 근거가 됩니다.

김병준 교수 : 당뇨병 치료약제가 워낙 많이 나와 있어서 삼제병용으로만 정해도 큰 제한사항이 아닐까 합니다.

좌장 : 저는 개인적으로 김병준 교수님 얘기에 전적으로 동의합니다. 바이에타가 급여를 받을 당시 회사에서 당뇨병 학회와 비만학회를 같이 들어갔고 BMI 30kg/㎡ 기준 대신 인슐린을 사용하지 못하는 환자에서 사용하는 것을 회사에서는 순진하게 해석을 한 것 같습니다. 혈당강하 효과가 큰 약물이지, 이 약으로 체중감소를 하는 것은 바람직하지 않다고 생각합니다.

저는 개인적으로 저혈당이 있어야 한다고 생각합니다. 저혈당이 있어야 환자가 계속 긴장을 하고 바람직한 생활을 하게 됩니다. 체중이나 저혈당을 논외로 치더라도 효능측면에서 같은 계열 약제끼리 head to head 데이터가 나올 정도로 다양한 약물이 나오고 있습니다. 이러한 데이터를 통해서 혈당 강하 효과는 충분히 증명이 된 것 같습니다. 소수이지만 일정 환자에서는 충분히 효과를 볼 수 있을 것이라 생각합니다.

오상권 위원 : 그럼 GLP-1 유사체를 어떤 환자에게 사용하면 좋다고 생각하시는지요?

박태선 교수 : 저는 새로운 약제가 나왔을 때 회사가 어떤 방침으로 가는지 주의깊게 보는데 제가 생각하는 GLP-1 유사체는 당뇨병으로 진단받아서 적극적으로 치료받으려고 하는 환자에서 혈당조절을 잘 하면서 체중감소까지 되는 약제로 제시할 수 있을 것 같습니다.

요즘은 40대인데도 고혈당 혼수로 병원에 실려 오는 경우가 많습니다. 그런 환자는 당뇨병 진단을 받자마자 바로 다회인슐린요법을 시작하게 되므로 굉장히 힘듭니다. 그런 경우 인슐린에서 GLP-1 유사체로 바꾸어 주어 주사횟수도 줄여 주고, 혈당조절과 함께 체중조절까지 해 줄 수 있습니다. 그리고 인슐린 치료가 불가능한 환자라는 것은 인슐린을 맞지 못하는 환자라는 개념이 아니라 인슐린이 필요한 환자여야 합니다.

당뇨병성 신증이나 합병증으로 인해 경구약제 사용에 제한이 있는 환자에서는 주사제를 사용해야 하는데, 체중증가나 저혈당으로 인슐린 주사를 맞기 두려워할 때 이 약을 제시할 수 있을 것 같습니다. 당뇨병이 진행되어 pancreatic failure가 된 환자에서는 사용할 수도 없습니다.

김병준 교수 : 경구약제를 사용하면서 저혈당이 자주 발생하는, 그리고 식사패턴이 불량한 젊은 환자에서 사용해 볼 수 있을 것 같습니다. 하루에 한 번 주사를 맞는데, 식사가 들어올 때만 인슐린 분비를 자극하기 때문에, 식사패턴을 맞추지 못해 자꾸 저혈당이 발생하는 경우에 적당할 것 같습니다. 두 번째는 인슐린 분비기능이 남아 있는 환자에서 사용할 수 있습니다.

이 약의 특징이 혈당의존성 인슐린 분비촉진제입니다. 혈당이 올라가야지만 인슐린이 분비되는 장점이 있습니다. 하루 한 번 주사를 맞으면 식사가 불규칙해도 저혈당 없이 지낼 수 있습니다. 인슐린 분비능은 어느 정도 남아 있는데 식욕억제가 안되는 경우에 사용할 수 있습니다. 약제 중에서 체중증가를 일으키는 약제가 있는데, 체중이 증가하면 혈당조절이 흐트러지는 사람이 있는데 그런 환자가 특정 대상이 되지 않을까 합니다.

박석오 과장 : 당뇨병 진료지침도 모든 환자 케이스를 다 담을 수는 없습니다. 오늘 모임이 급여기준을 고치려는 자리가 아니지만 강조하고 싶은 말은 한국 의사의 머리속에는 한쪽에는 해리슨이 있지만 한쪽에는 보험급여기준이 있다는 것입니다. 그것이 처방에 지대한 영향을 미치기 때문에 아무리 학문적인 이야기라도 진료 현장에서 적용되지 못하면 아무런 의미가 없습니다.

GLP-1 유사체는 당뇨병 약제 중 하나일 뿐이므로 당뇨병용제의 일반 원칙에 넣어도 문제가 없습니다. 혈압약의 경우 혈압강하가 주된 목적인데, A와 B라는 약제를 병용했을 때 그에 대한 근거를 제시하라고 하지는 않습니다. 전세계적으로 모든 조합을 다 연구한 근거는 없습니다. 왜 당뇨병 약제에 대해서만 세부조합에 대해 근거가 없고 잘못 사용했다고 하시는지 모르겠습니다.

구체적인 적응증은 보험기준이든 진료지침에서든 다 담을 수 없기 때문에 의사가 책임하에 처방하는 것입니다. GLP-1 유사체 관련 급여기준을 획기적으로 풀어준다고 해도 절대 재정부담이 늘지 않을 것이라고 확신합니다. 한가지 질문이 있는데, 급여기준과 식약처 허가사항이 꼭 일치해야 한다고 생각하시는지요?

하태길 사무관 : 일정 상황에서 허가초과 사용이 불가피한 경우가 있을 수 있다고 생각합니다만, 이에 대해 국회나 언론에서 많은 우려를 하고 있습니다. 그래서 허가 초과 사용에 대해서는 상당히 신중한 태도를 취할 수 밖에 없는 것도 현실입니다. ▣

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