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새로운 류마티스 질환 치료제 젤잔즈의 효용성

일시 : 2015년 3월 3일(화) 19:00 장소 : 대전 둔산동 Mr 왕 주최 : 후생신보

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후생신보
기사입력 2015/03/03 [21:24]

▲ 좌장 심승철 교수(충남대병원) 
1. 젤잔즈 효과 및 부작용  임미경 교수(을지대병원)


2. 젤잔즈 작용기전  정청일 교수(건양대병원)


3. Panel Discussion


강미일 교수(단국대병원), 강성욱 교수(충남대병원), 고혁재 교수(대전성모병원), 구본산 교수(건국대 충추병원), 권미혜 교수(건양대병원), 송주경 교수(대전선병원), 신동혁 교수(대전을지병원), 유인설 교수(충남대병원)   <가나다순>
 

젤잔즈 효과 및 부작용

▲ 임미경 교수(을지대병원)    
류마티스 관절염은 가장 흔한 질환 중 하나이다. 생물학적제제를 많이 사용하고 있으나 20~30%는 여전히 active한 상태이며, 장기 사용시 항체 형성으로 그 효과가 떨어진다.

모든 생물학적제제는 주사제로 장기간 사용시 환자들이불편감을 종종 호소한다. 기존 생물학적제제가 사이토카인타겟이라면젤잔즈(tofacitinib)는 사이토카인네트워크 형성에 중요한 signaling pathway에 작용하며, 경구용 제제라는 특장점을 가지고 있다.

젤잔즈는 다양한 환자 타입을 대상으로 제3상 임상연구를 진행하였으며, 이 중 ORAL Solo와 ORAL Step 연구에 대해 소개하겠다. 

■ ORAL Step: Efficacy and Safety of Tofacitinib in Inadequate responders to TNFi RA Pts

활동성 류마티스 관절염(active RA) 환자 중 TNF에 부적절한 반응을 보였던 환자들을 대상으로 MTX를 기본으로 투약하고 4개 군으로 무작위 배정하여 6개월간 연구하였다. 환자들은 모두 MTX를 기본하고 젤잔즈 5mg군(BID), 젤잔즈 10mg군(BID), 위약 3개월 투여 후 젤잔즈 5mg 투여군(BID), 위약 3개월 투여 후 젤잔즈 10mg 투여군(BID)으로 배정되었다<그림 1>.

총 589명을 스크리닝하였으며 399명을 4개군으로 무작위 배정하여 약 70~80%가 연구를 완료하였다. 각 군에서 인구통계학적 특성의 차이점은 없었다. 대부분 여성, 백인이 많았으며 평균 연령은 약 54~55세였고 이환기간의 차이는 없었다. Disease activity나 serological marker의 차이는 없었고, 기존 복용 약물들의 차이도 없었다.

일차 효능 평가지표로 ACR20 responder rate, HAQ-DI 변화, DAS28의 관해도달률을 평가하였으며, 2차 효능 평가지표로는 ACR20/50/70, HAQ-DI responder analysis, 관해 및 low disease activity 도달 환자율을 평가하였다.

3개월 치료 후 ACR20은 위약대비 젤잔스 5mg과 10mg군에서 유의하게 높게 나타났고, 시간에 따른 ACR50과 ACR70의 responder rate 분석 결과 치료 초기인 2주차부터 젤잔즈의 효과가 위약대비 극명하게 나타나는 것을 확인할 수 있었다<그림 2>.

HAQ-DI 결과 3개월 후 젤잔즈 두 군은 위약보다 유의한 개선 효과를 보였으며, 모두 젤잔즈 치료군으로 변경된 후에는 각 군에 큰 차이가 없었다. DAS28-4(ESR) 결과에서도 관해나 low disease activity 결과 모두 위약대비 젤잔즈군에서 유의하게 개선된 것을 확인할 수 있었으며, 4군 모두 젤잔즈 치료로 변경된 후에는 각 군간의 큰 차이가 없었다.

처음 3개월에 가장 흔한 이상반응으로 위장관 장애로 설사, 감염이 있었으며, 각 군간의 차이는 없었다. 3~6개월 시점에서는 감염이 가장 많은 이상반응을 차지하였다. 3개월 및 6개월 시점의 실험실 테스트 결과 다른 DMARDs와 마찬가지로 LDL-C, HDL-C이 증가하였으나, 중성구감소증(neutropenia)이나 헤모글로불린의 감소에는 각 군간의 차이가 없었다.

■ ORAL Solo: Efficacy and Safety of2 Doses of Tofacitinib Monotherapy in Patients With Active RA

이 연구는 ORAL step과 연구 디자인은 동일하면서 한가지 이상의 DMARD에 반응이 없었던 환자들을 대상으로 MTX를 투약하지 않고 6개월간 관찰한 연구이다.

공통 1차 효과 평가지표는 3개월 시점에 ACR20 response (NRI), HAQ-DI 변화, DAS28-4(ESR)<2.6)이었다. 환자들은 기존에 하나 이상의 DMARD를 투약하고 있었고, 여성, 인종, 이환기간 등의 인구통계학적 특성에서 각 군의 차이는 없었다.

ACR20은 3개월 시점에 위약군 대비 젤잔즈군에서 유의한 개선 효과를 나타냈으며, 모두 젤잔즈 치료로 변경된 6개월 시점에서는 각 군간의 유의한 차이가 없었다<그림 3>.

HAQ-DI도 동일하게 젤잔즈 치료군들에서 좋은 효과를 보였다. 그러나, ORAL step에서 MTX를 기본으로 투약한 것과 달리 ORAL Solo에서는 MTX를 투여하지 않았는데, 관해 결과에서 젤잔즈 투약군들이나 위약군에서 차이가 없었다<그림 4>.

시간에 따른 ACR 변화 결과에서는 2주차부터 위약군 대비 젤잔즈군에서 유의한 효과를 나타냈다.

이상반응은 약물을 중단한 첫 3개월에 좀더 높게 나타났으며, 위약군에 비해 젤잔즈군에서 중증 감염이 좀더 증가하였다.

요약하면, 젤잔즈 단일 요법은 임상적 통계학적으로 유용성을 나타냈으며, 젤잔즈 5mg군과 10mg군 모두 ACR20 및 HAQ-DI 변화에 있어 위약보다 유의한 효능을 나타냈다. 

■ Overview of Safety Profile and Clinical Management Recommendations

현재까지 젤잔즈는 제2상 임상연구 8건, 제3상 임상연구 6건을 완료하였고 2개의 LTE 연구가 진행 중에 있다. 젤잔즈투여군에서 감염의 위험이 위약군보다 조금 높았으나, 치료 2년 후에는 감염 위험이 낮아졌다<그림 5>.

대상포진도 젤잔즈군에서 좀 높게 나타났으며, 결핵은 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. 그러나, 다른 약제들과 비교해 큰 차이는 없었다. 젤잔즈를 투약하는 환자에게는 기저시점에 림프구, 중성구, 헤모글로불린을 모니터링하고, 4~8주에 중성구, 헤모글로불린, 지질, 3개월마다 림프구, 중성구, 헤모글로불린을 조사하도록 권고하고 있다.

젤잔즈는 5mg 또는 10mg BID 치료 모두 60개월까지 안전성 프로파일이 유사하게 증명되었으며 제2상 및 제3상 임상연구 결과 안전성의 결과가 동일한 양상을 보였으며, 비생물학적 DMARDs와 병용했을 때도 단독요법과 동일한 안전성을 보였다. 

■ Tofacitinib: Dosage and Administration Recommendations

젤잔즈는 5mg, 1일 2회 요법을 권고하며, 단독요법 또는 MTX나 비생물학적 DMARDs와 병용이 가능하다. 생물학적 제제와의 병용은 안되며, MTX와 병용시 MTX의 용량을 조절할 필요가 없다. 중증의 신부전 환자나 CYP3A4를 복용 중인 환자에게는 젤잔즈를 감량하고 중증 간부전 환자에게는 사용하지 않도록 권고하고 있다. ▣



젤잔즈 작용기전

▲ 정청일 교수(건양대병원)   
어떤 유전적 배경이 있고 선천면역의 활성화가 되면 수지상세포, 대식세포 등이 생성되고 이것이 migration되어 T세포 및 B세포를 활성화시키고, 기전이 밝혀지진 않았지만 이 세포들이 관절에 가서 염증을 일으키고 파괴시키는 것이다<그림 1>.

류마티스 관절염의 발병기전에는 phase에 따라 사이토카인들이 관련되어 있다. “Cellular recruitment”에는 TNF, IL-1, IL-6, IL-18, VEGF, chemokines이 관련되며, “Cellular retension&survival”에는 IFN α/β, IL-15, TNF, “Immunologic activation & organization”에는 IL-23, IL-27, IL-12, IL-15, IL-18, chemokines, LTα, “Tissue response”에는 IL-17, TGF β, TNF, IL-1 등이 관여한다.

류마티스 관절염에서 적응면역반응(adaptive immune response)과 선천면역반응(innate immune response)가 어떻게 관여하는지 보자.

적응면역반응에는 B세포와 T세포 활성화와 관계된다. 대식세포가 여러가지 사이토카인들을 분비하면서 T세포를 증진시켜 Treg, Th17로 가게 하거나, B세포는 plasma cell이 되어 humoral immunity를 일으키도록 방향성을 나타낸다.

선천면역반응에서도 대식세포가 여러가지 염증 물질을 생성해서 mast cell이나 중성구를 자극해 염증을 일으키거나, 연골기질 상해를 일으키고, 혈관신생을 일으키거나 넓게는 대사증후군까지 일으킬 수 있다. 이 각각의 과정에 사이토카인들이 작용한다.

사이토카인들은 MAPK, SYK, PISK, NFkB, JAK과 같은 여러가지 세포내 신호전달 경로를 통해 신호를 보낸다<그림 2>. 이 중 JAK (Janus kinase) 경로는 gene transcription없이 핵에서 염증을 일으킨다.

치료적 접근으로 류마티스 관절염에 관계된 JAK 경로를 이용하는 사이토카인에는 Type I인 IFN α/β, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, IL-23이 있다.

Type I과 II cytokine receptor의 차이는 Type I은 WSXWS 5개의 특징적인 sequence를 갖고 있는 경우를 말하며 여기에 대부분이 포함되고, II는 갖고 있지 않은 경우를 말하고 대표적으로 IFN이 포함된다. 또한 γ chain family, CM-GSF receptor family, IL-6 receptor family로 분류할 수도 있다. 여러 JAK/STAT combination 경로를 이용하는 사이토카인들은 <그림 3>과 같다.

사이토카인이 세포 표면의 수용체에 결합하면 수용체 중합이 일어나고 JAK가 활성화된다. 활성화된 JAK는 수용체를 인산화시켜 STAT의 도킹사이트로 작용한다. 활성화된 JAK는 STATs를 인산화시켜 이량체로 되고 핵으로 이동하여 새로운 유전자 전사를 활성화시킨다.

종합하면 면역세포가 활성화되면 사이토카인을 생성하고, 사이토카인은 여러 신호경로를 통해 염증 물질 생성을 촉진시키고 이것이 면역 세포를 활성화시켜 염증의 순환체계를 만든다.

사이토카인은 류마티스 관절염 병인의 각 phase에 관여하며 복잡한 조절 네트워크내에 역할을 하며 JAK 경로는 염증-사이토카인 네트워크의 허브로 역할을 한다. JAK 경로는 전염증사이토카인의 새로 생성된 신호를 조절한다. 

■ Tofacitinib

젤잔즈(tofacitinib)는 경구용 JAK 억제제로 JAK의 인산화와 활성화를 억제하여 신호 전달을 차단한다<그림 4>.

FDA에 승인된 여러 protein tyrosine kinase (PTK) 억제제들과는 달리 tofacitinib은 JAK family에 선택적이다. Tofacitinib의 용량을 높여 염증에 의한 스트레스 억제 정도를 평가하였다. Tofacitinib은 JAK2에 대한 억제 정도가 떨어지는데 JAK3는 혈중 농도가 낮음에도 억제 정도가 좋다. JAK3에 대한 tofacitinib의 억제 정도가 가장 높은 것으로 나왔다. 사이토카인별로 억제 정도를 연구한 결과 JAK3, JAK1의 억제율이 높은 것으로 보인다.

Tofacitinib은 류마티스 관절염의 억제 효과가 높고, 이외의 면역질환인 건선이나 PsA에 대한 제2상 임상 연구도 진행 중에 있다. Tofacitinib은 JAK 경로와 관련된 질환들에는 효과가 기대되는 약물이다. ▣

   
Panel Discussion
▲ 강미일 교수(단국대병원), 강성욱 교수(충남대병원), 고혁재 교수(대전성모병원), 구본산 교수(건국대 충추병원), 권미혜 교수(건양대병원), 송주경 교수(대전선병원), 신동혁 교수(대전을지병원), 유인설 교수(충남대병원)  

좌장 심승철 교수 : 새로운 약제가 나왔는데 기존의 생물학적 제제에 비해 어떤 장점이 있을까요?

강성욱 교수 : 약제 투약 후 발현 시간이 약 2주로 매우 빠르다고 생각된다. 생물학적 제제의 발현시간은 어떤가요?

임미경 교수 : 비슷한데 대부분의 생물학적 제제보다 좀더 빠르다고 생각된다. 대부분의 생물학적제제는 추적조사를 늦게 한다. 다른 논문에서는 어떤가요?

좌장 : 보통 4주차에 효과를 평가한다. Affinity가 높아서 2주 정도로 발현이 빠르다고 얘기한다.

강성욱 교수 : 직접 임상하면서 대상포진 발생률이 높다고 하였는데, 약제를 사용하기전에 예방주사를 맞아야 하는가?

임미경 교수 : 어떤 약제든 예방접종을 먼저 다 하는 것이 좋다고 한다. 아시아 환자들에서 대상포진이 많았다고 했는데, 실제 그렇다면 대상포진 예방접종을 한 후에 투약하는 것이 좋을 것 같다.

연구에서 대상포진으로 탈락한 환자 비율이 가장 높았다. 그렇다면 예방접종도 좋을 것 같다. 투약하는 동안에는 예방접종이 어렵다. 약을 중단하고 접종해야 한다.

정청일 교수 : 대상포진 치료하면서 약을 계속 투여해도 되지 않은가? 연구에서 굳이 탈락시킨 이유가 무엇인가?

좌장 : 치료할 때 대상포진이 발생하는 기전이 정확히 밝혀져 있지 않고 아시아인들에게 발병이 많기 때문에 예방접종이 좋을 것 같다. 특히 노인 환자에서는 접종이 필요할 것 같다. 바이러스가 T세포에 숨어살다가 다른 곳으로 번져나간다. 대상포진이 감염되면 T세포에서 JAK2가 억제된다.여기에 약제로 JAK3, JAK1을 억제하면 모든 JAK이 억제된다.

정청일 교수 : 백신 비용이 비싸다. 가이드라인으로 권고할 정도면 보험이 되어야 하지 않나.

임미경 교수 : 아직 JAK3 억제제는 보험이 되지 않는다.

강성욱 교수 : 현재로서는 대상포진이 생길 수는 있으나 예방접종하라는 권고안은 없는 것인가?

좌장 : 아직은 없다.

임미경 교수 : 새로운 개념의 약물이 생기면 치료에 도움이 된다. 젤잔즈가 크론병에도 연구가 진행되고 있어 진료에 도움이 될 것이다.

강성욱 교수 : 작용기전에 보면 TNF와는 방향이 다른데 다른 선택지의 여지가 있는 것 같다. 젤잔즈 연구에서 용량의존성을 보이는데, 그렇다면 고용량에서는 모든 JAK을 억제하여 선택성이 떨어지는 것이 아닌가? 부작용의 프로파일이 다양해질 가능성이 있지 않은가?

좌장 : 버블보이라는 것이 있다. 면역이 너무 억제되어 비닐 안에 사는 환자들을 말한다. 이 환자들은 common γ chain mutation으로 매우 심각한 환자들이다. JAK3를 억제하면 동일하게 버블보이를 만드는 것이다. 어느 정도 선에서 조절할 것인가가 중요하다. 안전성을 중요시하여 저용량에서 시작해야 한다.

정청일 교수 : 용량을 높이면 효과가 더 좋을 것이라 생각된다. 그러나 감염면에서 우려가 되기도 한다.

좌장 : 다양한 약제 사용으로 여러 사이토카인들을 건드리게 된다. 젤잔즈도 JAK3 하나만 억제하는 것이 아니라 이와 관련된 모든 사이토카인을 억제하기 때문에 문제가 될 수 있다. 사이토카인들이 복잡하게 연결되어 있고 서로간의 반응이 있기 때문에 어떻게 건드려야 하는지 문제이다.

고혁재 교수 : 경구용 제제라서 고용량의 걱정이 우려되는 경우 용량을 감소시켜 먹을 수 있을 것이다.

좌장 : 새로운 경구용 약을 환자들이 어떻게 받아들일 것인가?

고혁재 교수 : 젤잔즈를 아라바와 비슷한 정도의 약으로 기대하고 있다. 아라바도 효과를 기대할 수 있으나 부작용이 많은 약이다. 주의를 하면서 사용해야 하는데, 경구용 DMARD인데 효과가 센 약제라는 생각이 든다. STAT이나 JAK3를 억제한다고 하는데 TNF와 같이 명확한 차단 기전이 작용하는 약제가 아니어서 경구용 DMARD와 비슷하다고 생각한다.

정청일 교수 : MTX는 conventional synthesis DMARD라 하고, 젤잔즈(tofacitinib)는targeted synthesis DMARD라 명칭하고 있다. 아라바도 처음에 두려움이 많았으나 현재는 두려움이 없어졌다. 젤잔즈도 시간이 지나면 일반적인 DMARD처럼 받아들여지지 않을가 생각한다.

고혁재 교수 : 짧은 임상 경험이지만 아라바보다 효과가 좋았으며, 다른 DMARD를 중단하고 MTX만 유지하고 젤잔즈를 사용하였음에도 높은 관해율을 얻을 수 있었다. 저는 젤잔즈가생물학적 제제의 효과와 유사하다고 생각한다.

임미경 교수 : 젤잔즈는 항체 형성이 어떻게 되나? 생물학적 제제와 달리 항체가 형성되지 않는가?

좌장 : 항체는 형성되지 않는다. 경구용 제제는 항체가 잘 생기지 않는다.

좌장 : 경구용에 대한 환자들의 반응은 어떤가?

유인설 교수 : NEJM에서 발표된 내용으로는 젤잔즈의 효과는 MTX에 비해 우수하나, 대상포진 등의 부작용은 MTX에 비해 높다. 효능 측면에서는 1~2주만에 나타나 매우 빠르다. 경구용 제제이지만 기존 약제들과 달라 시너지 효과가 있을 것이라 기대된다. NEJM에서는 MTX를 대체할 수 있는 약제라고 얘기하고 있으나 직접 환자를 치료하는 입장에서는 치료 효능이나 안전성 측면에서 아직은 생물학적 제제와 비슷하다고 생각한다.

강미일 교수 : 아직 데이터 발표 전이지만 실제 환자들에게 투약한 결과 MTX보다는 효능이 매우 우수하다고 생각된다. MTX나 TNF, 일반적인 스테로이드나 DMARD 등으로 조절되지 않는 환자들에게 도움이 될 것이라 기대된다.

권미혜 교수 : 연구 결과 젤잔즈의 효능이 증명되었고, 실제 임상에서 환자들에게 주사제를 권하면 단지 주사제란 이유만으로도 거부감을 표현하는 경우가 많다. 젤잔즈는 경구용 제제라 TNF나 다른 생물학적 제제와 비슷한 가격이라면 충분히 사용할 수 있는 약제라 생각한다. ▣

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