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강직성 척추염의 최신 치료 방향

일시 : 2014년 10월 1일(수) 18:30 장소 : 르윈호텔(코아리베라호텔) 주최 : 후생신보

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후생신보
기사입력 2014/10/01 [20:43]

 
▲ 좌장 류완희 교수(전북의대), 박용욱 교수(전남의대) 

1. 강직성 척추염 환자에서 항TNF제제의 안전성 천윤홍 교수(전북의대)
 
2. Panel Discussion
- 항TNF제제의 안전성 및 최근 개정된 보험급여기준
 
Panel
이명수 교수(원광의대), 이원석 교수(전북의대), 이창훈 교수(원광의대), <가나다순>
 
강직성 척추염 환자에서 항TNF제제의 안전성
  
▲ 천윤홍 교수(전북의대)    
Spondyloarthritis (SpA)는 Ankylosing Spondylitis (AS, 강직성 척추염), undifferentiated SpA, Psoriatic arthritis 등 공통적 특징을 가진 여러가지 질환을 포함한다.
 
AS의 발병률은 1.2~1.4% 정도이며, 노르웨이, 독일 등 HLA-B27이 높은 지역의 경우 각각 6.7%, 6.4%로 발병률이 높다. 국내는 HLA B27이 4.5%이며, AS의 발병률에 대한 정확한 통계는 나와있지 않지만 0.3% 정도로 보고 있다.
 
AS의 진단 및 치료 기준

AS에 대한 분류기준은 1984년 뉴욕 criteria, 1990년 Amor classification criteria, 1991년 유럽의 ESSQ criteria가 있으며, 뉴욕 criteria는 가장 많이 사용되고 있으며, 국내 기준으로도 사용되고 있다. 뉴욕 criteria는 nonradiographic stage를 반영하지 못하고 조기에 확인할 수 있는 MRI가 포함되어 있지 않다는 단점이 있다<그림 1>.

2009년 Axial SpA에 대한ASAS criteria가 개정되었다. ASAS criteria의 큰 차이는 axial과 peripheral로 나뉘었다는 것이며, SpA는 axial에 포함된다.
진단기술 발달과 새로운 치료약물의 개발로 최근 치료 방향은 표적치료로 가고 있으며, AS 치료의 주요 목표는 관해(remission)와 low disease activity (LDA)이며, 관해의 기준은 염증의 징후가 없는 것으로 정의한다. 주된 치료는 비약물치료로 이루어지고 있으며, NSAIDs를 기본으로 말초증상이 심한 경우 설파살라진, 스테로이드 병변주사를 투여하며, 증상조절이 안되는 경우 생물학적 제제(TNF 억제제)와 수술까지 고려하게 된다.

AS 환자에 대한 국내의 TNF 억제제의 보험지침은 다음과 같다. 1984년 modified New York criteria를 만족하며, BASDAI 4점 이상, 2가지 종류 이상의 NSAIDs나 DMARDs로 3개월 이상 치료하였으나 치료 효과가 미흡하거나 약제 부작용으로 중단한 환자이다.

■ TNF 억제제

TNF α는 대식세포와 T 세포가 활성화되면서 합성되는 물질로 염증 증가, 세포침윤 증가, 관절연골 분해, 골 미란을 일으키기 때문에AS 치료에 TNF α를 표적으로 한다. 국내에서 사용되는 생물학적 제제는 <그림 2>와 같다.

 
TNF 억제제로 adalimumab, etanercept, infliximab 등, 바이오시밀러인 remsima가 있으며, 류미티스성 관절염, AS 등에 적응증을 가지고 있다. 이 TNF 억제제의 부작용으로 심부전, 악성종양, 염증 등이 있다.
 
■ TNF 억제제의 부작용
 
1. 감염 - 중증 감염
TNF 억제제가 RA에서 중증 감염의 위험을 증가시킨다고 알려져 있으나, AS에서는 염증의 위험이 거의 평가되지 않았다.
2010년 Gossec 등이 AS 환자에서 TNF 억제제 사용 유무에 따라 중증 감염의 위험을 메타분석 한 결과 NSAIDs만 사용한 군보다 TNF 억제제를 함께 사용한 군에서 중증 감염의 위험이 높기는 했지만 통계적 유의성은 없었다.
2013년 Burmester등이 약 23,500명의 RA, JRA, AS, PsA, PS, CD 환자들을 대상으로 TNF 억제제(adalimumab)의 안전성을 검토하였다. 이중 AS 환자들은 약 1,600명으로 중증 감염 위험도가 다른 질환 환자들에 비해 낮았다<그림 3>.


△ 감염 - 결핵
AS 환자에서 TNF 억제제를 사용할 때 결핵에 대한 부분을 유념해야 하며, 특히 국내는 결핵 유병률이 높아 더욱 주의를 요한다. 항산균(mycobacteria)이 침입하면 대식세포와 T 세포가 이를 둘러싸고 육아종(granuloma)을 형성하여 비활성화 되는데, TNF α억제제를 사용하면 육아종 형성이 해체되면서 결핵과 같은 감염 위험이 높아진다.

TNF 억제제로 치료한 RA 환자들에 대한 결핵 위험성에 관한 대규모 연구가 여러 가지가 있다. BIOBADASER (스페인), ARTIS (스웨덴), RATIO (프랑스), BSRBR (영국) 등 대규모 연구에서 TNF 억제제를 사용한 RA 환자에서의 결핵 위험성이 높다는 보고가 되었으며, etanercept의 안전하다는 보고가 있었다. 반면, AS에 환자 대한 연구는 많지 않았으며, adalimumab을 12년 동안 사용한 AS 환자에서 결핵 위험이 매우 낮게 보고되었다.

기존 연구들은 서구 중심의 결과였는데, 2000년부터 2011년까지 아시아, 아프리카, 중앙 아시아에서 TNF 억제제를 사용한 RA 및 AS 환자를 대상으로 한 연구들을 리뷰하였다.

연구 결과 AS 환자에서 생물학적 제제를 사용한 환자 354명이었고, 결핵의 위험성은 TNF 억제제 naive 환자는 10만년 환자 당 308명, adalimumab은 490명, infliximab은 540명, etanercept는 0명으로 안전하였다. 결론적으로 TNF 억제제를 사용하는 AS 환자에서 결핵의 위험성이 증가하지만, etanercept를 사용하는 환자들은 adalimumab이나 infliximab에 비해 감염 위험성이 낮다.

2011년 Kim 등의 연구는 한국의 단일 기관에서 TNF 억제제를 투약한 AS 환자 354명의 결핵 발병률을 약 8년간 조사한 코호트 연구로 TNF 억제제는 adalimumab, infliximab, etanercept이었다.

TNF 억제제 naive 환자에 비해 TNF 억제제를 사용한 군에서 결핵 발병률이 더 높았다. 약제별 결과에서도 adalimumab과 infliximab에서 결핵 위험성이 증가하였고, etanercept에서는 위험성이 없었다.
결론적으로 AS 환자에서 TNF 억제제를 사용하는 것은 결핵의 위험을 증가시키지만, etanercept는 결핵 감염의 위험이 매우 낮다.

현재까지 AS 환자에서 결핵 감염 스크리닝 지침이 없기 때문에 RA 환자에서 결핵 감염 스크리닝지침에 따라 결핵 위험을 관리하고 있다. 사전에 결핵에 대한 스크리닝을 한 경우가 그렇지 않은 경우에 비해 결핵 발병률이 84% 낮아 사전 스크리닝의 중요성을 강조하고 있다.

환자들이 TNF 억제제 사용 중에 결핵이 발병했을 때나 결핵 완치 후에 TNF 억제제를 재사용해도 되는지에 대한 연구가 거의 없었다. 2014년 윤 등은 TNF 억제제 사용으로 결핵이 발병했던 환자들에서 TNF 억제제를 재사용했을 때의 안전성에 대한 연구 결과를 발표하였다.

2003년부터 2013년 사이에 St Mary RA 및 AS registry를 환자들을 리뷰하였고 결핵이 발병한 15명 환자 중 8명에게 TNF 억제제가 재투여되었는데 크게 증상이 나빠지거나 호전되지 않았다. 2014년 유 등의 연구에서도 기존에 TNF 억제제를 사용하여 결핵이 발병한 환자들에게 TNF 억제제를 재사용했을 때 안전하다고 보고되었다. 결핵 치료가 끝난 후 TNF 억제제를 재사용했을 때 안전하였으며, 완치가 되기 전에 TNF 억제제를 재사용했을 때 조차도 TNF 억제제 치료는 안전하였다.
요약하면, TNF 억제제를 사용했을 때 AS 환자의 중증 감염에 대한 연구는 많지 않지만 크게 위험하지는 않으며, etanercept는 adalimumab이나 infliximab에 비해 감염의 위험이 낮다. TNF 억제제를 사용하기 전에 결핵 위험에 대한 스크리닝을 꼭 해야하며, X-ray, PPD, IGRA 등을 사용해야 한다.
 
△ 감염 - Herpes zoster
TNF 억제제를 사용했을 때 가장 흔한 감염 중 하나가 Herpes zoster이다. 스페인의 BIOBADASER registry에서는 RA 환자에서 TNF 억제제를 사용했을 때 Herpes zoster가 약 8배 증가한다고 보고하고 있다. 아직까지 AS 환자 단독에 대한 연구는 거의 없다. 2013년 JAMA에서 TNF 억제제를 사용한 SpA 환자에서 Herpes zoster의 유병률을 보고하였다.
 
Adalimumab, etanercept, infliximab을 주로 사용하였으며, TNF 억제제를 사용한 SpA 환자에서 DMARD를 사용한 SpA 환자에 비해 Herpes zoster 감염이 좀더 낮다고 보고하였으며, 용량에 따라 Herpes zoster의 발생률은 증가하였다. 아직까지 대규모 연구는 없지만 현재까지의 결과들은 봤을 때 TNF 억제제를 사용한다고 하여 Herpes zoster 발생이 더 증가하지는 않는 것으로 판단된다.

Herpes zoster 백신인 Zostavax는 60세 이상, zoster episode 과거력이 있는 환자 등에 적응증을 갖고 있다. RA 환자들에서 zoster 백신은 TNF 억제제 시작 전이나, 약물 중단 1달 이후 사용하도록 한다.
요약하면, TNF 억제제를 사용하고 있는 AS 환자에서 Varicella zoster의 위험성이 증가하지는 않는 것 같지만 대규모 연구가 필요하며, TNF 억제제 사용전에 varicella zoster 백신을 사용해야 한다.
 
2. 림프종
RA 환자에서 악성 종양의 위험이 2~3배 증가하며, 특히미만성 큰 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma)의 위험이 증가한다. 그러나, AS 환자에서 림프종의 위험에 대한 연구는 불충분하다.

AS 환자에서 림프종의 위험에 대한 연구는 8개가 있으며, AS 연구가 6개이다. 4개 그룹에서는 림프종의 상대 위험도가 높지는 않았다. 2014년 보고된 연구로 스웨덴 2001~2010년 사이에 nationalpatient registry에 보고된 환자들로 TNF 억제제를 사용한 AS, PsA환자에서림프종의 위험성을 연구하였다. 기저치에서 여성보다 남성이 더 많았다. Hazard risk는 높아지지 않았으며, TNF 사용한 그룹 중 AS 환자 두 명에서 림프종이 발생하였으나, AS 환자에서 림프종의 위험도가 증가하지는 않았다.
 
2013년 Burmester 등의 연구 결과에서도 모든 악성 종양이나 림프종이 AS 환자에서 증가하지는 않는 것으로 나타났다.
림프종의 위험이 TNF 억제제를 사용한다고 증가하지는 않지만, 림프종이 있다는 것을 환자들에게 주의시켜야 한다.
 
■ 결론

TNF 억제제를 사용한 AS 환자에서 감염의 위험률이 증가하지는 않으나 결핵의 위험률은 상대적으로 높다. TNF 억제제의 사용은 AS 환자에게서 림프종의 위험률을 증가시키지는 않지만, 현재까지 AS 환자들에 대한 TNF 억제제의 안전성에 대한 연구는 충분히 이루어 지지 않아 추이를 계속 지켜봐야 한다. ▣
 
 
 
 
Panel Discussion
▲ 이명수 교수(원광의대), 이원석 교수(전북의대), 이창훈 교수(원광의대)  
좌장 류완희 교수 : 치료에 있어 약물생존율(drug survival rate)이 중요하며, 이의 결정인자는 효능과 안전성이다. 본 좌담회에서는 TNF 억제제 장기 치료의 안전성에 대해 의견을 나눠보고자 한다. 또한, TNF 억제제의 스위칭 기준 중 하나로 부작용이 부적절하다고 판단되었을 때 스위칭하는 것으로 변경되었다. 이 기준 변화가 앞으로 AS 환자에서 TNF 억제제 치료에 어떤 영향을 줄것인지, 어떻게 하는 것이 바람직한지에 대해 논의해보자.

좌장 박용욱 교수 : TNF 억제제 사용전에 PPD (Tuberculin skin test)나 QuantiFERON-TB검사를 실시한다. 두 개 중 하나가 양성이면 INR 예방요법을 실시한다. PPD 양성 기준에 대한 서로의 경험을 나눠보자.

이명수 교수 : PPD는 애매하여 주관적 경험이 영향을 미친다. 5~10mm인 경우 애매하다. 개인적으로10mm 이상은 예방요법(prophylaxis)을 하고, 5~10mm의 경우는 환자에게 설명하고 결정한다. 5~10mm인데, 흉부 X-ray 상 깨끗하고, 결핵 환자 접촉이 없는 경우에는 예방요법을 하지 않는다. 지금까지5~10mm 사이의 환자에서 결핵이 발생한 경우는 없었다.

좌장 박용욱 교수 : 국내에서 5~10mm의 경우 임상전문의의 판단에 의해 결정하는데, 10mm 이상의 경우에는 모두 하는가.

이명수 교수 : 10mm 이상에서는 환자에게 설명하고 가능한 모두 실시하도록 한다.

좌장 류완희 교수 : 대부분 두개를 같이 한다. 결핵의 발생률은 낮지만, 발생했을 때의 문제를 고려하면 예방요법을 실시하는 것이 좋다고 생각한다. 결핵 스크리닝은false-negative가 문제이며, RA 환자와 AS 환자마다 다르지만 5~10mm의 경우에도 예방요법을 하려고 한다.

이원석 교수 : 경험이 많지 않지만 지침에 따라 10mm 이상에서만 하고 있다. 국내의 결핵 권위자 교수님도 최근 리뷰에서 10mm 이상에서 실시하고 있었다. 아직까지는 결핵 위험이 높다고 해서 항상 발생하는 것은 아니라고 판단하여 10mm 이상에서만 실시한다.

이창훈 교수 : 엄격하게 적용하여 5mm 이상에서 한다. 면역억제자에 한해서 면역반응이 낮게 나오거나 음성으로 나올 수 있다. 결핵도 면역관련 환자들이어서 5mm를 기준으로 보는 것이 좀더 나을 수 있다고 생각한다.

좌장 박용욱 교수 : 제가 진료한 AS 환자에서 결핵이 발생한 환자는 5명이 있었다. Etanercept은 2005년부터 보험이 되어 사용되었고, 휴미라 및 레미케이드는 후발주자이다. 환자 풀은 Etanercept이 가장 많고, 휴미라, 레미케이드 순이지만, 결핵이 발생한 환자는 Etanercept 1명, 휴미라2명, 레미케이드 2명이다. Etanercept환자가 가장 많은 것에 비해 결핵 발생은 가장 적었다.

개인적으로 QuantiFERON-TB 음성이면서 PPD 양성인 경우가 대부분이며, PPD가 음성이면서 QuantiFERON-TB가 양성인 경우는 많지 않다. RA 환자는 면역억제제를 사용하는데, AS 환자는 주로 NSAIDs를 사용한다. 결과가 5~10mm인 경우에는 Etanercept이 기본적으로 결핵의 위험성이 낮기 때문에 Etanercept을 사용한다. QuantiFERON-TB가 양성이면 사용에 심사숙고하고, 사용하다면 Etanercept을 주로 사용한다.

좌장 류완희 교수 : 잠복결핵 환자에서 어떤 약제를 선택하는 것이 유리한가. 경험상 adalimumab, infliximab이 많았다. 작용 기전이 조금 다르니까. 리셉터블록커와 안티바디가 특히 Etanercept은 cell apoptosis 미치는 영향이 적다. 이런 제제들이 TNF 뿐만 아니라 INF감마 expression도 억제한다. 결핵 위험성이 있으면 2차도 Etanercept을 선택한다. 결핵을 6~7명 경험하였다.

RA 환자에서 결핵이 많을 것 같은데 제 환자에서는 AS에서 많았다. RA는 면역억제제, 스테로이드를 쓰고, AS는 주로 약물치료를하지 않는데 젊은 사람들이 많아서 결핵이 많았나 싶기도 하다. 20~40대 환자가 4명이었다. 젊은 환자 치료에 관심을 가져야 한다. 예방요법을 하고 결핵이 생겼다.
결핵이 생기는 것은 리엑티베이션으로 생각하는데 새로운 감염도 감안해야 한다. 대부분 결핵 스크리닝은 리스크리닝을 권하는데, 이런 환자들은 중간에 한번씩 스크리닝하는 것도 부작용을 줄이는데 도움이 될 것이라 생각한다.

이원석 교수 : PPD는 음성인데, 인터페론감마 측정 결과가 indeterminate로 나온 환자들이 상당히 많다. 이런 환자들의 치료는 어떻게 하는 것이 좋은지 궁금하다.

좌장 박용욱 교수 : 최근에 indeterminate로 나온 환자들을 어떻게 해석할 것인지 연구 결과를 발표하였다. Quanti FERON-TB를 5000명 실시하고, 질환별로 분류하니 RA 환자들이 1,000명이었다. Indeterminate를 일으키는 factor 중 하나가 루프스이다.
루프스 환자에서는 indeterminate 검사가 더 잘 나올 수 있다. RA나 AS는 indeterminate가 상대적으로 적게 나온다. QuantiFERON-TB를자동 매뉴얼로 했을 때 indeterminate가 적게 나온다. 환자의 약제, 면역상태, 평가 방식에 따라 종합적으로 판단하고, 수정할 수 있는 요소들을 재확인하고, indeterminate 양성이면 치료를 한다.
이원석 교수 : 한 연구에서 면역약화상태(immuno-compromised state) 환자의 20%에서 indeterminate가 나오며, 재검에서도 94%에서 동일한 결과가 나와 재검의 의미가 없다는 결과가 있었다. 지침에서도 indeterminate가 나오면 스킨테스트 결과와 임상의가 판단하여 필요하면 예방요법으로 하라고 권고한다. Indeterminate에서 스킨테스트가 음성이면 할 필요 없다고 생각한다.

이명수 교수 : T 세포 반응이므로 약제나 여러가지 상황에 영향을 받을 수 있어, 애매하게 나오는 경우 난감하다. QuantiFERON-TB 검사의 경우 한번은 보험이 되지만 추적조사시 재검은 보험이 되지 않는다.
종합해서 판단하며, PPD가 양성으로 나오는 경우에는 하는 쪽으로 한다. 생물학적 제제를 사용하여 결핵이 생긴 환자가 4~5명인데 거의 AS 환자였다. 이론적으로 RA 환자가 면역적으로 더 떨어질텐데 젊은 환자, AS 환자에서 결핵이 더 발생했다. 개인적으로AS 환자에서 결과가 애매하게 나오면 경험상 예방요법을 강하게 하고 있다.

좌장 류완희 교수 : Etanercept을 쓰는데 포도막염(uveitis)가 생긴다. 이에 대한 코멘트를 부탁한다.

천윤홍 교수 : 2014년도에 발표한 연구로 191명의 AS 환자에서 TNF 억제제를 사용한 결과 포도막염이Etanercept에서 4.5%, adalimumab 2.4%로 가장 낮게 발생했다. RA 환자에서도 Etanercept 사용 후 포도막염이 발생한 경우가 있다.

이명수 교수 : 시력이 나쁜 환자로 녹내장, 포도막염을 동반한 AS 환자로두달에 한번 정도 포도막염이 왔다. Adalimumab을 사용하였고, 포도막염의 빈도 변화는 없었다. 오히려 AS 치료 약물이 포도막염 유발인자가 아닌가 딜레마에 빠지게 된다.

좌장 류완희 교수 : AS 환자들은 대개 젊다. 임신 때 약물을 중단하도록 권고하는데, 남자에서도 중단해야하는지 의견을 듣고 싶다.

천윤홍 교수 : 여자쪽은 중단하는데, 남자쪽은 경험이 없다.

이창훈 교수 : 지침에서 여자는 중단하도록 하고, 남자는 중단을 권고한 것은 없었다. 개인적으로는 남자에서는 계속 사용한다. 여자의 경우도 임신 전에 생물학적 제제를 권장하고 임신 계획 순간부터 중단한다. 약제의 작용기간이 오래가는 것으로 사용한다.

이원석 교수 : FDA에서는 TNF 억제제가 Class B에 속하며, 권고사항에서도 임산부에서 중단하지 않고 사용해도 된다고 한다.

좌장 류완희 교수 : 무작위 대조 연구 등의 임상연구가 없어서 결론이 없다. 우선 사용하지 않는 것이 좋을 것 같은데 질환이 심하거나 진행이 된다면 사용할 수도 있다고 본다. 연구에 따르면 남자 환자에서 TNF 억제제를 투약하고 정자 검사를 했을 때 전혀 문제가 없었다.

좌장 박용욱 교수 : 임신중 약제를 자제하도록 하는 것이 약물 자체 때문인지 약물로 인한 감염 위험성 증가 때문인지 궁금하다.

이명수 교수 : 윤리적인 이유로 임상 연구를 진행하기 어렵기 때문에 명확하지는 않지만 임신 때 증가할 수 있는 감염 위험 때문일 것이다. 약제가 조산에 영향 주는 것 같고, 감염 위험도 있는 것 같다.

좌장 류완희 교수 : 변경된 보험기준은 복약순응도 개선의필요성이 있는 경우 스위칭할 수 있고, 스위칭한 경우 6개월 투여를 권고하고 있다. 이에 대해 논의해보자. 애매한 표현이 스위칭을 자유롭게 하라는 것인지, 기준이 변경된 후 처방패턴의 변화가 있는지 궁금하다.

이명수 교수 : 이론적으로 쓰기 편해지고 초기에 사용할 수 있지만, 신환 비율은 비슷하다. 보험기준의 완화로 신규로 생물학적 제제를 더 많이 처방하지는 않는다.

좌장 박용욱 교수 : 기준이 완화되고 이제야 환자들이 follow up되고 있다. 기존의 기준에서는 감기 등으로 ESR이 상승하여도 재검을 해야하며, 감기 때문인데도 ESR, CRP가 조절되지 않기 때문에 약제를 스위칭을해야한다. 완화된 기준으로는 주관적인 판단으로 약제를 유지할 수 있다.

좌장 류완희 교수 : 순응도를 추가한 것이 환자에게 어떤 도움이 되는가. 효능이 떨어지거나 부작용으로 인한 스위칭이 아니면 약제를 재사용할 수 있다.

좌장 박용욱 교수 : Etanercept을 투여하다 주사로 변경했다가 다시 Etanercept을 재투여할 수 있나?

좌장 류완희 교수 : 순응도가 낮으면 돌아올 수 있다고 생각한다.

천윤홍 교수 : 환자 사례 중 해외로 두달나가게 되어 기존 주사제에서 약으로 변경하였다가 다시 주사제로 바꾸었다. 차트에 기록하고 약제를 변경할 수 있으며, 약물을 변경하되 6개월간은 유지해야 한다. ▣
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