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Proper treatment in RA patients with Biologics

일시 : 2014년 9월 24일 (수) 18:30 장소 : 팔래스호텔 3층 로즈룸 주최 : 후생신보

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후생신보
기사입력 2014/09/24 [20:38]


▲ 김완욱 교수, 이창근 교수   

Session 1.
좌장 김완욱 교수(서울성모병원)

Treatment of RA: Dose titration vs. optimal doing (PRESERVE study)
김현숙 교수(순천향대서울병원)
  
Session 2. 좌장 이창근 교수(서울아산병원)

Biologics treatment in elderly patients
홍승재 교수(경희대병원)

패널  서영일 교수(한림대성심병원), 김해림 교수(건국대병원), 김기조 교수(성빈센트병원)


 
Treatment of RA: Dose titration vs. optimal doing (PRESERVE study) 

▲ 김현숙 교수(순천향대서울병원)

류마티스성 관절염(Rheumatoid Arthritis, RA) 치료의 목표는 임상적 관해(remission)를 얻고, 질환의 진행을 막고, 삶의 질을 향상시키는 것이다. 현재는 표적 치료와 개별화된 치료(personalized medicine)를 하는 것으로 합의가 이뤄지고 있다.

생물학적 제제의 국내 보험기준이 DAS 28 5.1 초과로 되어 있으나, 실제로 3.2-5.1 사이의 중등도 환자가 대부분이고 이 환자들의 질환 진행이 지속되기 때문에 이 군의 환자들에게 생물학적 제제를 포함한 공격적인 치료가 필요하다.

PRESERVE (Prospective Randomized Etanercept Study to Evaluate Reduced dose Etanercept + MTX vs. full dose Etanercept + MTX vs. MTX alone for efficacy and radiographic endpoints in a moderate active RA population) 연구는 methotrexate (MTX) 치료에도 불구하고 중등도 질병 활성도를 갖는 RA 환자들을 대상으로 etanercept (ETN)를 사용해 증상이 호전된 환자에서 ETN를 감량 또는 중단한 연구이다.

제 1기 개방형 연구에서 9개월간 ETN 50mg 주 1회 + MTX 치료를 했고, 2기 이중맹검 연구에서는 MTX와 함께 ETN 50mg을 계속 투여하는 군 또는 ETN를 25mg로 감량하는 군, MTX만 투여하는 군으로 무작위 배정하였다<그림 1>.


이 연구는 중등도 RA 환자를 대상으로 하였으며, 임상적 관해에 도달한 환자들을 대상으로 용량 조절을 한 첫번째 연구이며, 대규모 연구라는 것이 장점이다.
80개국 834명이 등록하였고 756명이 1기 연구에 참여하여 36주 후 LDA 87%와 관해 62%에 도달하여 604명이 2기 연구 세 개군으로 무작위 배정되어 1년간 치료를 지속하였다. 36주전에 NSAIDs 용량이 14일 이내에 바뀌거나 PDL 용량이 10 mg/d 초과 또는 용량 변화가 있는 경우, MTX 용량이 8주 이내에 변경된 경우 연구에서 제외되었다.

2기 연구 시작시점에서 인구학적 특성의 기저치는 연령, 성별, 인종, 질환의 유병기간, rheumatoid factor positive 등에서 동등하였고, DAS 28도 차이가 없었다.

총 604명이 2기 연구에 참여하였으며, 연구를 완료한 환자는 ETN 50mg + MTX군 181명(89.6%), ETN 25mg + MTX군 175명(86.6%), 위약 + MTX군 141명(70.5%)으로 위약군에서 반응 불만족 등으로 탈락된 환자의 비율이 높았다.

Primary endpoint로 DAS 28 LDA (low disease activity)와 DAS 28 remission 유지를 비교하였고, 부가적으로 SDAI LDA, SDAI remission을 비교하였다.
ETN 50mg + MTX군의 비율이 가장 높았으며, ETN 25mg + MTX군도 위약 + MTX군에 비해 유의하게 높게 나타났다<그림 2>.


그 외 ACR response, EULAR response, Normal HAQ에서도 ETN 병용군들이 위약군에 비해 통계적으로 유의한 차이가 있었다.

<그림 3>과 같이 ETN을 위약으로 변경한 군은 36주 이후 관해율, ACR/EULAR 등이 빠르게 떨어지는 것을 알 수 있었다.

 
DAS 28의 경우에도 마찬가지로 위약으로 변경한 군의 경우 중등도 이상으로 올라간 것을 확인할 수 있었다. 변화율도 역시 DAS 28, SDAI, Tender joint counts, swollen joint counts change, HAQ 모두 위약군이 나쁜 것을 확인할 수 있었다<그림 4>.







Secondary endpoint인 방사선학적 예후(radiographic outcome)에 있어서도 ETN 50mg + MTX군은 88주차에 mTSS, erosions, JSN이 유의하게 감소하였으나, 위약 + MTX군의 경우 disease activity뿐만 아니라 방사선학적 progression도 계속 진행이 되는 것을 확인할 수 있었다.
 
결국 환자가 여러가지 이유로 low disease activity (LDA)에 도달하고 나서 엔브렐을 중단하는 것은 환자의 질환 진행도나 삶의 질을 유지하는데 상반되는 결과를 가져왔다. 치료군에 대한 안전성은 세 군간의 유의한 차이가 없었으며, 인플루엔자로 사망한 환자 2명이 포함되었다.

결론적으로 중등도 활성의 RA (MDA RA)는 실제 진료를 하는 RA의 대부분을 차지하고 있으며, 이런 환자들에서 MTX만으로 조절 안되는 경우 삶의 질이 떨어지고 방사선학적 구조 손상(structural damage)이 진행된다.

MDA RA 환자에서 ETN + MTX 치료는 LDA와 임상적 관해에 도달하고 유지하는데 도움이 될 수 있다. ETN 50mg + MTX군이 MTX 단독군에 비해 방사선학적 변화 측면에서도 통계적으로 우수하였다.

PRESERVE 연구 결과에 따라 LDA 또는 임상적 관해에 도달한 후에도 엔브렐을 중단한 환자에서 disease activity가 빠르게 상승하고, 방사선학적 진행이 증가하므로 관해 또는 LDA 환자에게도 엔브렐을 지속적으로 투여해야 한다. PRESERVE 결과에서 ETN + MTX 군이 MTX 단독군에 비해 LDA 유지(83% 대 43%)와 방사선학적 진행 억제 측면에서 더 효과적이었다.

■ 증례

71세 여성 환자로 2000년 타병원에서 RA로 진단되었고, 본원에 왔을 때 MTX 20mg, SSZ 2g, PDL 10mg, airtal 3정, ultracet ER semi 2정을 복용 중이었으며, DAS 28 5.78로 매우 높은 편이었으며, PPD와 Quantiferon은 음성이었다.
약을 유지하다 환자가 조절이 되지 않아서 엔브렐 50mg, MTX 15mg, PDL 7.5 mg, airtal 3정을 3개월간 처방하였고 DAS 28은 2.8로 떨어졌다. 6개월 후 Herpes zoster가 생겨 엔브렐/MTX를 중단하였고, 기관지염이 발생하여 모든 약을 중단하고 항생제를 투여하였다. MTX 15mg, prograf 2mg, PDL 7.5mg, Celebrex 2c를 투여하였으나 조절이 안되어 DAS 28이 6.1로 증가하였다.
엔브렐 50mg을 재투여하고 6주 후 DAS 28이 2.8 (7회 투여)로 떨어진 후 엔브렐을 간격을 두고 투여하기 시작하였다. 10일 간격으로 한번씩(8-13회), 2주 간격으로 한번씩(14, 15회) 주사하고 있다. ▣
  
Q & A
Q : 엔브렐을 재투여해도 보험이 되는가

김현숙 교수 : 중단 3개월 후 DAS 28이 올라간 경우로 보험기준에는 문제가 없었다. Zoster가 심각한 부작용까지는 아니었고, 환자의 disease activity가 조절되지 않았기 때문에 종합적으로 판단하여 재투여하였다.

Q : 생물학적 제제의 용량 조절을 할 때 early RA 또는 established RA인지에 따라 다르고, 엔브렐과 adalimumab을 투약하는 경우에 따라 다른 것 같다. OPTIMAL 연구의 경우 early RA 환자를 대상으로 생물학적 제제를 중단해도 예후의 차이가 없다는 결론이었다. PRESERVE의 경우 established RA에서 생물학적 제제를 중단해서는 안되겠다는 결론에 도달하였다. Early RA 환자에서 엔브렐을 중단한 경우 OPTIMAL 연구와 같이 괜찮다는 보고가 있는지 궁금하다.

김현숙 교수 : Early RA를 대상으로 한 전향적 연구는 없는 걸로 알고 있다.

Q : Abatacept에 대한 연구는 있다. Abatacept를 중단하고 disease activity가 상승하는 것으로 나타났다. 약을 중단하고 언제부터 상승하는지 궁금하다.

김현숙 교수 : 연구 결과에서 한달 지나면 상승하기 시작하고, 36주 후 거의 올라오는 것을 알 수 있었다. 그러나, DAS 28이 5.1 이상으로 올라가지는 않았다. 생물학적 제제를 사용하다 중단하는 것이 생물학적 제제를 아예 사용하지 않는 것보다는 낫다.

Q : NEJM에 발표된 연구에 따르면 SSZ, methotrexate, hydroxychloroquine triple 치료와 MTX 단독치료를 비교하였는데 관해율은 비슷했는데, MTX 단독군의 경우 재발률이 높았다. 어떤 사람들에서 재발하는지 분석하였더니 나쁜 예후인자를 가진 사람들이었다. 이런 인자가 없는 사람들은 MTX 단독으로도 잘 유지되었다. 이 연구에서는 MTX 재발 환자들을 하위분석한 결과가 있는지 궁금하다.

김현숙 교수 : 하위분석에 대한 결과는 없었으나 중요한 포인트라고 생각된다. 환자의 disease activity는 차이가 많이 났지만 삶의 질에서는 큰 차이가 없었다. ▣
  
   
Biologics treatment in elderly patients
 

▲ 홍승재 교수(경희대병원)    

노인 환자에서 RA의 특징은 다음과 같다. 60세 이상에서 RA로 진단 받은 환자는 전체의 약 20-30%이며, DMARDs의 사용이 높고, 골관절염과 같은 다른 질환에 의한 장애(disability)가 발생하고, 고령으로 인한 약물 대사 변화에 의한 약물이상반응이 생길 수 있다. 심부전과 같은 심기능 저하, 암, 등의 합병증 발생률도 높다.
이런 측면에서 봤을 때 생물학적 제제 치료는 일반적인 상황과 크게 다르지 않고, 생물학적 제제로는 주로 엔브렐을 선택한다.
 
■ 노인 RA 환자에서 항TNF 치료의 내약성과 효과에 대한 코호트 연구

2007년 Arthritis Rheum 저널에 게재된 연구로 스위스의 RA 코호트 연구이다. 1997년 1월부터 2005년 11월까지 약 8년간 항TNF 제제를 투여한 환자들을 대상으로 하였으며, 65세를 기준으로 노인 환자와 젊은 환자를 비교하였다.

결론적으로 두 군에 있어서 치료의 결정 차이는 없었다. 다만, 75세 이상에서는 disease activity는 좋아지지만 HAQ score는 큰 차이가 없었다. Baseline에서 항TNF 제제인 infliximab, etanercept, adalimumab을 사용하는데 두 군간의 차이는 없었으며, 노인 환자군에서는 다른 약제보다 etanercept를 좀더 많이 사용하였다(42.1%).
두 군 모두 disease activity가 유사하게 개선되었으며, 노인 환자에서 좀더 호전되는 양상을 보였다<그림 1>.


HAQ score 결과 노인 환자(-0.02)가 젊은 환자(-0.1)보다 개선이 덜 되었는데(통계적 유의성 있음), 이는 75세 이상에서 HAQ score가 개선되지 않았기 때문이다. 약 5년간 약의 중단율로 내약성을 평가한 결과 두 군간의 큰 차이는 없었으며, 약을 중단하게 된 이유로는 효과 부족으로 인한 이유가 가장 많았으며, 젊은 환자에서 알러지 반응에 의한 중단율이 좀더 높았고, 노인 환자에서는 중증 감염, 암, 심혈관 질환으로 인한 중단율이 있었다.
 
■ 노인 RA 환자에서 Etanercept 치료의 안전성과 효과 연구

2006년 J Rheumatol에 게재된 노인 RA 환자에서 etanercept 치료의 안전성과 효과에 대한 연구이다. 많은 연구들에서 노인 환자에 대해 비교하고 싶었으나 다른 제제의 경우 비교할 만한 비율이 되지 않았다.
노인 RA 환자에서 etanercept로 TNF 억제의 위험과 이점에 대해 조사하였으며, early stage, late-stage, TEMPO 환자를 나누어 분석하였다. 이 연구의 관건 2가지는 노인 RA 환자에서 효과와 안전성의 관점이 어떻게 되는가와 노인 RA 환자에서 생물학적 제제를 사용했을 때 차이가 있는가이다.

결론적으로 젊은 환자들에 비해 노인 환자들에서 중증의 이상반응률이 높은 경향이 있으나, 노인 환자군에서 etanercept 치료군이나 위약 또는 MTX 치료군에서 이상반응률의 차이는 없었다.
노인 RA 환자에서 임상적 효능측면에서 위약군보다 ETN군의 효과가 좋았으며, 나이에 따른 효능의 차이는 없었다<그림 2>.


HAQ Score 결과에서는 ETN군이 MTX군보다 HAQ score가 개선되었으며, 연령에 따른 차이는 없었다. 방사선학적 효능에서도 연령에 따른 차이는 없었다. 안전성 측면에서 late stage RA 환자군에서 중증 이상반응은 노인 환자에서 위약군에 비해 etanercept군이 높게 나타났으며, 중증 감염률이나 암에 있어서는 위약군이나 etanercept군간의 차이가 없었다.

TEMPO 연구에서도 비슷한 결과를 보였다. 노인 환자에서 젊은 환자에 비해 이상반응률은 증가하고 있으나, 중증 감염반응이나 암에 있어서는 차이가 없었다.
결론적으로 노인 환자가 젊은 환자에 비해 임상적 효능면에서는 차이가 없으며, 안전성 측면에서는 중증 이상반응률이 상승하긴 하지만, 그 군에서 위약이나 MTX에 비해 etanercept 사용군의 차이는 없다.
 
■ 노인 RA 환자에서 Etanercept의 이점

2007년 Drugs Aging 저널에 게재된 연구로 65세를 기준으로 노인 환자와 젊은 환자간의 치료 효과 차이는 없었으며, 림프종이나 심혈관 질환 등의 이상반응에 대해서도 차이는 없었다. 치료의 위험과 이점을 얘기할 때 노인 환자에서 많이 나타나므로 그것이 true risk factor라고 얘기하고 있다.
이상반응 측면에서 감염, 심혈관 질환 관련 이상반응에 대해 연령군을 나눠 비교한 결과 위약 또는 MTX군과 비교하여 ETN군의 유의한 차이는 없었다. 젊은 환자들에 비해 노인 환자들이 더 위험하지는 않았다.

그 외 2008년도에 발표된 PMS 연구에서는 일본의 RA 환자 5000례에서 infliximab의 안전성 프로파일 확인한 결과 노인 환자에서 젊은 환자들에 비해 감염 위험이 높게 나타났다.
2011년 Arthritis Rheum 저널에 발표된 연구로 다발혈관염을 동반한 베게너의 육아종증 환자에서 고식적 치료군과 고식적 치료 + etanercept 치료군을 비교하였고, 두 군의 암 발생 데이터를 정리하였다. 두 군간의 암 발생률에 유의한 차이가 있었고, 주로 노인 환자에서 암이 발생하였다.
 
■ 결론

노인 RA 환자와 젊은 RA 환자에서 약물의 효과는 유사하였으며, 노인 환자에서 중증 이상반응률이 높은 경향이 있다. 노인 RA 환자에서 항TNF 치료는 궁극적으로 의사와 환자가 결정해야 하며, 감염, 심혈관 질환, 암의 위험을 고려하여 치료를 해야 한다. ▣
 
Q & A

Q : 일반적으로 고령 환자의 경우 엔브렐을 먼저 시작한다. 감염 위험이 높은 경우에는 abatacept를 사용하고 있다. 실제로 어떻게 투약하는지 궁금하다.

홍승재 교수 : 노인 환자가 왔다고 해서 치료 패턴이 바뀌기 보다는 환자의 기저 질환을 기반으로 결정하게 된다. 노인 환자가 심혈관 질환이나 감염, 암의 위험이 높기 때문에 이를 고려한다면 시작은 엔브렐로 하게 된다. 효능 측면에서 가장 안심할 수 있는 약은 엔브렐이 될 것 같다.

Q : 주사제라 환자들이 더 많이 아파하지 않는가?

홍승재 교수 : 제로 환자들이 더 아파하는 것 같다.

김현숙 교수 : 펜타입의 주사제를 더 아파하는 것 같다. 다른 여교수: 주사 자체가 문제가 되는 것 같다. 주사를 맞기 위해 병원에 가거나 보호자가 직접주사를 해야 해서 그런 점도 고려해야 한다.

Q : Adalimumab이나 infliximab에서 심부전이 더 많이 생긴다는 결과가 있는가?

홍승재 교수 : Infliximab에서 심부전이 발생한다는 데이터가 많은 것 같긴 하다. 엔브렐이 신기능이 떨어지는 경우에도 통계적으로 좋다는 보고들이 있으며, 안전성 측면에서도 도움이 되는 것 같다. ▣
 

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