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Optimal Treatment in Spondyloarthritis & Drug Survival on Biologic Therapy

일시 : 2015년 1월 15일 18:30 장소 : 부산롯데호텔 42층 버클리룸 주최 : 후생신보

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후생신보
기사입력 2015/01/15 [15:41]

 
▲ 좌장 정원태 교수(동아의대), 김동욱 교수(인제의대)   

1. Anti TNF alpha agents treatment in Spondyloarthritis

이승근 교수(부산의대)
 
2. Drug survival of TNF inhibitors
소민욱 교수(부산의대)
 
3. Panel Discussion
 

Panel
김근태 교수(고신의대), 이성원 교수(동아의대), 이지현 과장(메리놀병원)<가나다순>

 
Anti TNF alpha agents treatment in Spondyloarthritis
  
▲ 이승근 교수(부산의대)  
■ 강직성 척추염 치료제로서 TNFα 억제제

강직성 척추염(ankylosing spondylitis, AS)의 병인에 대해 보면, 유전적 위험인자가 있는 환자에서 어떠한 유발인자(trigger)에 의해 추체(axial skeleton)에 염증이 발생하는 것으로 되어 있고 이후 여러 가지 과정을 거쳐 syndesmophyte라고 알려진 new bone formation으로 발전하는 것으로 되어 있다.

AS에서 사용 가능한 치료제로는 NSAIDs, sulfasalazine (SSZ), TNFα 억제제 (anti-TNFα agents)가 있는데, 이것들은 주로 염증을 감소시키는 역할을 한다. 그중에서도, TNFα 억제제는 AS에서 염증 조절에 효과가 탁월하기 때문에 TNFα 는 AS에서 염증발생에 관여하는 중요한 싸이토카인으로 생각된다. 실제 여러 가지 동물모델에서도 TNFα 를 과발현시킨 다음 DKK-1을 억제한다든지, trans-membrane form의 TNFα를 과발현시키면 spondyloarthritis-like phenotype이 발현된다. 이처럼 TNFα가 염증뿐만 아니라 여러 가지 측면에서 척추관절염의 병인에 중요한 기전을 담당할 것으로 생각되고 있다.

하지만 AS에서 TNFα의 역할에 몇 가지 의문점을 가질 수 있다. 류마티스 관절염(RA)과는 다르게 TNFα의 origin이나 induction시키는 stimulus가 아직까지는 불분명하고 TNFα의 target cell도 잘 알려져 있지 않다. 그리고 임상적으로 TNFα 억제제를 사용했을 때 많게는 40%의 AS 환자에서 충분한 반응을 보이지 못하고 있고, disease modification이라는 측면에서 syndesmophyte로의 발전을 TNFα 억제제가 완벽히 예방하지 못하는 것으로 알려져 있다. 이로 인해 AS를 TNFα만의 질환은 아닐 것이라고 생각하고 있다.

최근에는 염증과 new bone formation이 uncoupling되어 있거나 independent한 과정으로 생각되고 있고 TNFα가 중요한 역할을 하지만 다른 pathway들이 작용할 것이라 생각하고 있다. 그러나 임상적으로는 RA보다 훨씬 더 많은 AS 환자에서 TNFα 억제제를 사용하여 많은 효과를 얻고 있는 것은 사실이다.

최근 RA에서 TNFα 억제제 치료에 대한 임상적 이슈를 살펴보면, 좀 더 초기에 적극적인 치료를 시작하는 방향으로 바뀌고 있고, drug withdrawal/survival, 안전성(safety) 이슈, 단순한 질병활성도 조절이 다른 부가적인 이점이 있는지에 대한 연구가 이뤄지고 있다.

이러한 내용을 AS 환자에서 적용시켜 AS의 전단계라고 볼 수 있는 nr-SpA (nonradiographic spondyloarthritis) 환자에서 TNFα 억제제를 사용했을 때 임상적 효능이 어떠한지, AS 환자에서 TNFα 억제제를 사용했을 때 용량을 줄이거나 중단할 수 있는지, AS 환자에서 TNFα 억제제의 약물 생존율(drug survival)은 어떠한지, AS 환자에서 TNFα 억제제를 사용했을 때 new bone formation을 차단할 수 있는지, AS 환자에서 TNFα 억제제를 사용했을 때 골다공증이나 골밀도(BMD)에 어떠한 영향이 있는지에 대해 살펴보고자 한다.
 
■ Nr-SpA 환자에서 TNFα 억제제의 임상적 효능

방사선상 확인되지 않는 축성 척추관절염(Nonradiographic spondyloarthritis, nr-SpA)은 2010년도 축성 척추관절염(axial spondyloarthritis, axSpA)에 대한 classification cirteria가 나오면서 정립된 개념인데, definite sacroilitis가 있기 전에 MRI에서만 천장관절염(sacroilitis)가 보인다든지, MRI에서 sacroilitis가 보이지 않더라도 HLA-B27 positive이면서 여러 가지 SpA 양상을 보이는 경우로 정의할 수 있다.

우선 nr-SpA 환자에서도 AS환자만큼 질병활성도가 높은지 살펴볼 필요가 있는데, GESPIC, Herne cohort, DESIR와 같은 유럽에서 나온 코호트 연구를 보면 nr-SpA 환자와 AS 환자 간에 BASDAI가 유사하게 나와 nr-SpA 그룹에서도 질병활성도가 높은 환자가 많음을 추정할 수 있다.

2010년 ASAS/EULAR에서는 척추관절염에서 TNFα 억제제 사용에 대한 개정 권고안이 발표되었는데, 2006년에는 definite sacroilitis가 있는 AS 환자에서만 기존 약제에 잘 조절되지 않는 경우 TNFα 억제제를 사용할 것을 권고했다면, 2010년도에는 axial SpA 즉, nr-SpA 환자도 포함하는 그룹에서 TNFα 억제제를 사용할 것을 권고하고 있다. 이 당시만 해도 소규모 연구만을 근거로 하였고, 대규모 연구는 발표되지 않은 상태였다.

이후 2013년에 adalimumab을 기본으로 한 대규모 연구인 ABILITY-1이 발표되었는데, modified NY criteria를 만족하지 않는 초기의 nr-SpA 환자 중 active disease인 경우만을 대상으로 adalimumab과 위약을 사용하여 12주째 ASAS 40 response를 일차평가지표로 보았다.

연구결과, ASAS 40 response가 위약군에 비해 adalimumab군에서 약 30% 정도 더 높았다. 유병기간이 짧거나 나이가 어리거나 기저 CRP 수치가 높거나 MRI에서 sacroilitis가 심한 경우에 TNFα 억제제의 반응이 좋은 것으로 나타났다.

2014년에는 etanercept를 기본으로 한 다기관, 무작위대조연구가 발표되었다. ABILITY-1 연구와 비슷한 조건으로 연구가 진행되었는데, 12주째 ASAS 40 response가 etanercept군에서 약 33%로 위약군에 비해 유의하게 더 높았다. 역시 기저 CRP 수치가 높거나 MRI에서 sacroilitis가 심한 경우에 TNFα 억제제의 반응이 좋은 것으로 나타났다.

최근 기존의 여러 가지 무작위대조연구를 종합한 메타분석연구가 발표되었는데, nr-SpA 환자에서도 AS 환자처럼 질병활성도를 조절하는데 위약에 비해 TNFα 억제제의 효과가 우수한 것으로 나왔다.
그리고 AS 환자와 nr-SpA 환자 간에 TNFα 억제제 효과에 차이가 있는지도 분석하였는데, 여러 가지 인자를 보정하여 봤을 때 nr-SpA 환자와 AS 환자 간에 유의한 차이는 없었다<그림 1>.

요약하면, nr-SpA 환자에서도 질병활성도를 조절하는데 TNFα 억제제가 상당히 효과적인 것으로 입증되었고 최근 adalimumab과 etanercept 모두 이에 대해 승인을 받았다. 하지만 조기에 사용했을 때 AS로의 진행을 완벽히 막을 수 있는지, early RA처럼 drug free remission이 오는지에 대해서는 좀 더 연구가 필요하다.
 
■ AS 환자에서 TNFα 억제제의 용량을 감소시킬 수 있는가?

AS 환자에서 TNFα 억제제를 사용하여 질환이 잘 조절되는 경우 용량을 줄이는 경우가 많은데, 이를 뒷받침할 수 있는 데이터가 있는지 살펴보고자 한다.

Etanercept와 관련된 연구가 많이 진행되었는데, 스페인과 국내 데이터에서는 조절이 잘 되는 AS환자에서 류마티스 전문의의 판단에 따라 다양한 regimen으로 용량을 줄여도 질병이 잘 조절되는 것으로 보고되었다.

최근 발표된 프랑스 데이터에서는 adalimumab, etanercept, infliximab 모두 류마티스 전문의의 판단에 따라 용량을 줄였는데 remission이 잘 유지되었다.

가장 많이 사용된 regimen을 보면, adalimumab 40mg을 3주 간격으로 투여하는 것, etanercept 25mg을 매주 투여하는 것이었다. 여기서는 용량을 줄이더라도 2년째 약 70.5%의 환자에서 remission이 잘 유지되었고 약제간 차이는 없었다.

요약하면, 조절이 잘되는 AS 환자에서는 TNFα 억제제의 용량을 줄일 수 있으며, adalimumab, infliximab과 달리 etanercept는 투여간격을 늘리는 것뿐만 아니라 용량을 낮출 수도 있는 장점이 있다. 하지만 가장 큰 문제점은 이를 뒷받침하는 근거가 무작위대조연구가 아니라 후향적 연구이기 때문에 바이어스(bias)가 있을 수 있다.

질병이 잘 조절되었을 때 1년째 용량을 줄일 것인지, 2년째 줄일 것인지에 대한 consensus는 연구마다 달랐고 용량을 줄였을 때 10-20년 후 syndesmophyte가 발병하는데 차이가 있는지에 대해서는 연구가 더 필요하다.

■ AS 환자에서 TNFα 억제제를 끊을 수 있는가?

AS 환자에서 TNFα 억제제를 완전히 끊었을 때 drug free remission이 오는지를 살펴본 연구들이 있는데, established AS 환자에서 etanercept와 infliximab을 사용하여 질병 조절이 잘 된 경우 약물투여를 중단했을 때 대부분의 환자에서 flare가 생겼고 재치료가 필요하였다<그림 2>.

Established AS가 아닌 초기 환자에 대한 연구결과도 발표되었는데, 바로 etanercept를 기반으로 한 ESTHER trial의 Post-hoc analysis이다. ESTHER trial에서는 5년 미만의 axial SpA 환자를 대상으로 etanercept와 SSZ을 48주간 비교하였고 일차평가지표는 ASAS remission+ MRI까지 염증이 없는 경우로 하였는데, 이러한 “Study” remission에 도달하는 환자를 대상으로 모든 약제의 투여를 중단하였다.

1년 후 drug free remission에 도달한 환자 비율은 etanercept 투여군이 8%, SSZ 투여군이 3%로 나왔다. 그 비율이 상당히 낮았으며 양 군간 차이는 없었다. 그리고 약 70%의 환자에서는 1년 후 flare가 발생하였다. 이 연구를 통해 early axial SpA 환자에서도 drug free remission은 조금 힘들지 않을까 하는 결론을 내릴 수 있다.

반면에 infliximab을 기반으로 한 INFAST trial의 Part 2 data에서는 약간 다른 결과를 보여준다. INFAST trial는 3년 미만의 early axial SpA 환자를 대상으로 naproxen을 기본적으로 사용하면서 infliximab과 위약을 비교하였는데, 28주째 ASAS partial remission을 일차평가지표로 살펴보았다.

INFAST trial의 Part 2 data는 ASAS partial remission에 도달한 환자를 다시 naproxen 단독군과 치료하지 않는 군으로 무작위 배정하여 6개월간 추적관찰한 결과이다. 6개월째 대부분 환자들이 ASAS partial remission을 유지하는 것으로 나와 이 연구에서는 약물 투여를 중단해도 된다는 상반된 결과를 보였다.

요약하면 established AS 환자나 오랫동안 지속된 AS 환자에서 TNFα 억제제를 완전히 끊는 것은 현재까지는 불가능한 것으로 생각되지만 early axial SpA 환자에서는 상반된 데이터가 나오고 있고 좀 더 장기간 연구가 필요하다고 생각된다.
 
■ AS 환자에서 TNFα 억제제의 약물 생존율

일반적으로 효능이 부족하거나 부작용이 발생하는 경우 약물 투여를 중단하게 되는데, 이 두 가지 요인이 약물 생존율(drug survival)에 영향을 미치게 된다. 최근에는 anti-drug Ab와 같은 면역원성(Immunogenecity)이 효능과 안전성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. RA 환자의 경우 면역원성이 제일 낮은 etanercept가 약물 생존율이 좋은 것으로 보고되어 있다.
약물 생존율은 여러 가지를 고려해야 하는데 대부분의 registry에서 보면 RA 환자보다 AS 환자에서 TNFα 억제제의 약물 생존율이 훨씬 더 좋다.

2014년 J Korean Med Sci에 발표된 연구에서도 보면 RA 환자보다 AS 환자에서 TNFα 억제제의 약물 생존율이 더 높게 나타났다<그림 3>.

RA는 효능이 부족하여 약물 투여를 중단하는데 AS에서는 부작용으로 인해 약물을 중단하는 경우가 더 많았다.

여러 가지 부작용 중 가장 문제가 되는 것은 결핵 발생인데, 2011년 J Rheumatol에 발표된 연구에서 보면 AS 환자에서는 etanercept의 결핵 발생률이 가장 낮다. 그리고 AS의 경우 남성, 말초관절염이 있는 경우, ESR/CRP 수치가 높은 경우, TNFα 억제제 치료의 1st course 때 좀 더 약물 생존율이 좋은 것으로 보고되어 있다.

AS에서도 RA처럼 다른 TNFα 억제제에 비해 etanercept의 약물 생존율이 더 좋은지를 살펴보면, 한 두 가지 데이터에서는 etanercept가 좋다고 보고되었으나 많은 수의 데이터에서는 약물 간 큰 차이가 없다고 보고되었다. 이는 SpA에서는 TNFα 억제제의 면역원성이 영향을 덜 미치기 때문이 아닐까 한다.
 
■ AS 환자에서 TNFα 억제제를 사용했을 때 new bone formation을 차단할 수 있는가?

TNFα 억제제는 NSAIDs와 비교하여 syndesmophyte로의 발전을 완전히 막지 못한다고 알려져 있다. Infliximab 관련 연구를 보면, RCT 이후 long-term extension한 그룹과 biologic na?ve한 코호트를 비교하였는데 2년간 추적관찰했을 때 mSASSS의 평균 변화에 차이가 없었다(0.9 ± 2.6 vs 1.0 ± 3.2, p=0.541). 즉, infliximab 자체가 syndesmophyte를 막지 못하는 것으로 나타났다.

Adalimumab, etanercept를 기반으로 하는 연구들에서도 2년간 추적관찰했을 때 큰 차이가 없는 것으로 보고되었다.

국내에서 네 번째 TNFα 억제제로 출시된 golimumab의 경우, 2014년 Ann Rheum Dis에 radiographic progression 결과가 발표되었는데 여기서는 historical cohort와 비교하지 않고 임상연구 그룹만의 결과를 보고하였다.

Golimumab 100mg 투여군에서 mSASSS의 평균 변화는 4년째 2.0±5.6로 나왔고, golimumab도 만약 historical cohort와 비교했다면 다른 TNFα 억제제와 마찬가지로 큰 차이가 없지 않았을까 생각된다.

일반적으로 2-4년까지는 TNFα 억제제가 방사선학적 진행을 완벽히 예방하지 못하는 것으로 보고되어 있다. 하지만 RA와 달리 AS는 상당히 서서히 진행하기 때문에 2-4년이라는 기간이 TNFα 억제제의 disease modification 효과를 보기에는 짧은 기간이 아닌가 하는 의문을 가질 수 있다. 또한 이러한 데이터가 RCT를 통한 것이 아니라 간접적으로 long-term extension과 historical cohort를 비교하는 것이므로 바이어스가 생길 수 있다.

더 중요한 것은 SpA에서 염증과 new bone formation간의 관계가 독립된 과정이 아닌가, 아니면 partially-dependent한 것인가 하는 논란이 있다는 것이다. New bone formation의 병인에 대한 대표적인 가설이 ‘TNF-brake hypothesis’인데, Maksymowych가 주창하였다.

Spine에 “Early” inflammatory lesion이 치료 유무와 관계없이 시간이 경과하여 “Mature” inflammatory lesion로 바뀌게 되면 염증을 일으키는 TNF가 농도가 떨어지게 되고 그렇게 되면 bone growth factors를 억제하고 있는 DKK-1이 감소하게 되어 syndesmophyte가 가속화된다는 것이다.

TNFα 억제제를 사용하면 초기에 syndesmophyte가 오히려 더 잘생기는 것을 설명할 수 있는 이론이 되며 염증과 new bone formation이 연관되어 있다는 것을 제시하는 이론이다.
그리고 Lories가 제시한 ‘Alternative hypothesis’도 있는데, 염증과 new bone formation이 각각 독립된 과정을 거친다는 이론이다.
TNFα 억제제를 사용했을 때 syndesmophyte가 더 생기는지 아니면 예방되는지에 대해서는 논란이 많다.

최근 두 가지 연구결과가 발표되었는데, 하나는 관찰연구이고 다른 하나는 TNFα 억제제 투여군과 historical cohort를 비교한 연구이다<그림 4>.

TNFα 억제제를 투여한 군과 투여하지 않은 군을 4년까지 관찰해 보면 큰 차이가 없다. 하지만 4년이 지나게 되면 TNFα 억제제를 투여하지 않은 군은 syndesmophyte의 생성이 급격히 증가하지만 TNFα 억제제를 투여한 군에서는 좀 더 감소하는 결과가 나타난다.

8년 정도 길게 보면 TNFα 억제제를 투여한 군에서 syndesmophyte가 덜 생기는 것으로 볼 수 있다. 그리고 이 연구에서는 TNFα 억제제의 용량이 많은 군에서 좀 더 syndesmophyte의 생성을 방지하는 것으로 나타났다. 하지만 좀 더 많은 연구가 나와야 결론을 내릴 수 있을 것 같다.

SpA가 TNFα만의 질환이 아닐 것이라는 얘기가 제시되고 있는데, 2012년 Nat Med에 SpA의 병인에 대한 획기적인 실험 데이터가 발표되었다.

Enthesis에는 IL-23 receptor를 가진 CD3+, CD4-, CD8- T cell이 존재하고 이 세포가 IL-23에 의해서 활성화되면, IL-22와 IL-17가 분비되면서 척추에 염증과 new bone formation을 일으킨다는 것이다. 그리고 T cell이 활성화되는 과정에서 IL-23은 HLA-B27에 의한 ER stress에 의해서 발생할 것으로 추정된다.

이런 실험적 데이터를 바탕으로 하여, 최근 IL-17을 억제할 수 있는 IL-17mAb의 강직성 척추염에 대한 무작위대조연구 데이터가 초록으로 발표되었는데 TNFα 억제제만큼 효과가 있는 것으로 나와 앞으로 효과적인 치료제로 각광받지 않을까 한다.

■ AS 환자에서 TNFα 억제제를 사용했을 때 골다공증이나 골밀도에 미치는 영향

AS 환자에서 골다공증의 유병률은 일반 인구에 비해 높은 것으로 알려져 있고, 다양한 병인이 있지만 TNF-α에 의한 전신염증(systemic inflammation)이 가장 중요할 것으로 생각되고 있다.

AS 환자에서 골다공증이 발병하면 상당히 심각한 문제를 일으킬 수 있는데, 이러한 환자는 대부분 젊고 subclinical bowel inflammation을 가지고 있는 경우가 많기 때문에 골다공증 치료에 가장 효과적인 bisphosphonate 제제가 흡수가 잘 되지 않아 사용할 수 없는 문제점이 있다. 그리고 AS 환자에서는 syndesmophyte로 인해 외부충격에 약한데 골밀도마저 떨어지면 척추골절 위험이 올라가게 된다.

TNF-α는 파골세포(osteoclast)를 자극하고 조골세포(osteoblast)를 억제하여 골생성에 중요하게 관여한다. 최근 발표된 메타분석 연구를 보면 AS 환자에서 2년째까지 TNFα 억제제를 사용하면 L-spine BMD는 유의하게 증가하지만 neck BMD는 크게 차이가 없다<그림 5>.

이는 아마도 spine이 femur보다 trabecular bone에 portion이 많기 때문이며 TNFα 억제제가 좀 더 작용하지 않았겠는가 생각해 볼 수 있다. 또 한가지는 DEXA에 의한 confounding factors가 있을 수 있다. TNFα 억제제를 사용해서 초기에는 syndesmophyte가 더 잘 발생할 수 있고, syndesmophyte가 자란 다음 DEXA를 찍을 때 AP projection을 하게 되면 syndesmophyt에 의해서 BMD가 실제보다 높게 측정된 수 있고, 이점이 L-spine에서 BMD 증가에 바이어스로 작용할 수 있다.
 
■ 결론

Nr-SpA 환자에서도 TNFα 억제제는 AS 환자만큼 효과적인 것으로 입증되었다. AS 환자에서 TNFα 억제제의 용량을 줄이는 것은 가능한데 완전히 끊는 것은 힘들 것 같다. AS 환자에서 TNFα 억제제의 약물 생존율은 RA 환자보다 좋고, 여러 가지 요인들이 영향을 미친다.

결론은 나지 않았지만 SpA에서 장기간 TNFα 억제제를 사용했을 때 RA처럼 disease modification을 할 수 있지 않을까 생각되며, 더불어 TNFα 억제제가 L-spine BMD에는 좋은 영향을 미친다고 보고되어 있지만 실제로 여러 가지 요인에 의한 과대평가인지, microarchitecture을 포함한 bone strength을 개선하는지에 대해서는 좀 더 연구가 필요할 것으로 생각된다. ▣
 

Drug survival of TNF inhibitors 

▲ 소민욱 교수(부산의대)   
오늘은 RA 및 AS 환자에서 TNFα 억제제의 약물 생존율에 대해 말씀드리고자 하는데, 주로 약물 생존율의 정의, 여러 가지 조건에 따른 약물 생존율의 차이, 약물 생존율에 영향을 미치는 인자에 대해 소개하고자 한다.
 
■ 약물 생존율의 정의

약물 생존율(drug survival)은 약물을 얼마나 오랫동안 사용할 수 있는가를 말하며, 일정기간 약물을 계속 사용하고 있는 환자의 비율로 이해하면 된다. 비슷한 의미로 persistence, retention rate로 표현할 수 있다.
약물 생존율에는 여러 가지 요인이 영향을 미칠 수 있는데, 약물을 계속 유지하려면 효능이 있어야 하고 부작용이 없어야 한다. 결국 약물 생존율에 가장 큰 영향을 미치는 인자는 효능과 부작용이다. 약물 생존율은 임상실제에서 약물이 잘 작용하고 있다는 것을 대변해 주는 지표로도 이해할 수 있다.
 
■ 여러 가지 조건에 따른 약물 생존율의 차이

여러 가지 registry에서 TNFα 억제제의 약물 생존율에 대한 연구가 많이 진행되었는데 유럽 및 미국, 아시아의 다양한 코호트에서 RA 환자를 대상으로 TNFα 억제제의 약물 생존율을 봤을 때 시간이 지날수록 약물생존율은 떨어졌으며, 1년째 약물 생존율은 약 70% 정도 되는 것으로 나타났다<그림 1>.

질환별로 TNFα 억제제의 약물 생존율에 차이가 있는지를 본 연구들에서는 약간 차이가 있는 것으로 나왔다. 스페인 코호트 및 이탈리아 코호트 연구를 보면, SpA에 속하는 AS나 건선 관절염 환자가 RA 환자보다 약물 생존율이 더 좋은 것으로 나타났다. 국내 연구에서도 AS 환자에서는 7년째 약 60% 이상이 유지되지만 RA 환자에서는 5년째 60% 미만을 유지하고 있음을 볼 수 있다.

질환이나 코호트에 따른 차이뿐만 아니라 약제간에도 약물 생존율에 차이가 있는지를 많은 registry에서 연구를 실시하였다. 현재 국내에서 golimumab을 포함한 4가지 TNFα 억제제를 사용하고 있지만 golimumab이 비교적 최근에 사용되기 시작했기 때문에 대부분의 연구는 adalimumab, etanercept, infliximab 세 가지 약물을 비교하였다. 덴마크에서 진행된 DANBIO 연구에서 보면 infliximab < adalimumab < etanercept의 순으로 약물 생존율이 우수한 것으로 나타났다<그림 2>.

스웨덴에서 진행된 ARTIS 연구에서도 비슷한 결과가 나타났다. 이탈리아에서 진행된 LOHREN 연구 및 프랑스에서 진행된 MAINTAIN 연구에서는 etanercept가 adalimumab, infliximab보다 약물 생존율이 더 좋은 것으로 보고되었다. 네덜란드에서 진행된 DREAM 연구 및 스위스에서 진행된 SCQM 연구에서는 etanercept, adalimumab이 infliximab보다 약물 생존율이 더 좋은 것으로 나왔다.

국내 연구에서는 etanercept가 infliximab보다 통계학적으로 유의하게 약물 생존율이 더 좋은 것으로 나왔다. 지금까지의 데이터만 보면 etanercept가 다른 약제보다 약물 생존율이 더 좋다고 생각할 수 있지만, 꼭 그렇다고 단정지을 수는 없다. 왜냐하면 이러한 데이터가 무작위대조연구가 아닌 코호트 연구를 기반으로 하고 있어 단순 비교가 어려운 점이 있고, 미국에서 진행된 CORRONA 연구에서는 infliximab이 etanercept, adalimumab보다 약물 생존율이 더 우수한 것으로 나왔기 때문이다.

CORRONA 연구가 다른 코호트 연구와 다른 점은 미국은 민간보험이 활성화되어 있으므로 본인이 비용을 부담하면 원하는 약제를 쉽게 접할 수 있다는 것이다. CORRONA 연구에서는 TNFα 억제제를 시작하는 시기가 전반적으로 빨랐고, 특히나 infliximab의 경우 우리나라에서는 3mg/kg로 사용하는데 CORRONA 연구에서는 평균 5.5mg/kg을 사용했기 때문에 그러한 용량의 차이도 결과의 차이를 유도하지 않았을까 생각해 볼 수 있다.
 
■ 약물 생존율에 영향을 미치는 요인-효능

약물 생존율에 가장 큰 영향을 미치는 요인은 효능 및 부작용이다. 스페인에서 진행된BIOBADASER 연구에서는 2000-2009년까지 연도별로 나누어 RA 환자에서 TNFα 억제제를 교체하게 되는 이유를 조사하였다. 부작용으로 인해 약물을 교체하게 되는 비율은 시간이 지나도 비슷한 반면, 효능 부족으로 인해 약물을 교체하게 되는 비율은 시간이 지날수록 증가하였다. CORRONA 연구에서는 2003년부터 2009년까지 약물을 교체할 때의 질병활성도를 살펴보았는데, 과거보다 현재로 올수록 좀 더 낮은 질환활성도일 때 약물을 교체하는 것으로 나타났다<그림 3>.

즉 과거에는 약제의 선택폭이 굉장히 적어 반응이 조금 떨어지더라도 약물을 계속 유지하였지만 요즘은 다양한 약제가 있기 때문에 조금이라도 약물 반응이 떨어진다고 생각되면 바로 교체하기 때문에 효능부족으로 인한 약물 교체비율이 증가한 이유가 된다고 해석하고 있다.

SpA 환자의 경우 상반되는 결과들이 나오는데, 어떤 데이터는 부작용 때문에 약물을 중단하는 비율이 제일 많다고 보고하고 있고 반면 DANBIO 연구에서는 효능부족으로 약물을 교체하게 되는 비율이 가장 많다고 보고하고 있다.

DANBIO 연구에서는 약제간 효능부족으로 약물을 중단하게 되는 비율을 비교하였는데, infliximab이 효능부족으로 약물을 중단하는 비율이 가장 높은 것으로 나왔다. DREAM 연구에서는 DAS28의 감소 정도를 봤는데 adalimumab, etanercept가 infliximab보다 DAS28의 감소정도가 더 좋은 것으로 나왔다<그림 4>.
 
이러한 데이터를 볼 때 효능 측면에서도 adalimumab, etanercept가 infliximab보다 더 우수하다고 볼 수 있지만 이 역시 해석에 주의할 필요가 있다.

그렇다면 효능 측면에서 이러한 차이가 나는 이유는 무엇일까?
요즘은 면역원성 즉, anti-drug Ab에 대한 이야기가 많이 제시되고 있다. Adalimumab, infliximab은 monoclonal Ab이고 etanercept은 Fc-fusion protein이기 때문에 실제로 이러한 약물을 사용했을 때 체내에서는 각각 약제에 대한 anti-drug Ab가 생성되고 그렇게 되면 약물의 혈중농도가 감소하고 효능 및 약물반응이 떨어지게 된다.

Anti-infliximab Ab가 존재하는 경우에 non-responder 환자의 비율이 더 높게 나타났고, non-responder 환자에서 anti-infliximab Ab의 수치가 responder 환자보다 더 높은 것으로 나왔다(2006년 Arthritis Rheum). 또 다른 연구에서는 anti-infliximab Ab가 존재하는 경우에 약물 생존율이 좀 더 유의하게 낮은 것으로 보고되었다(2011 Rheumatology).

Adalimumab도 비슷한 결과를 보이는데, anti-adalimumab Ab titer가 높은 환자에서 non-responder 환자의 비율이 높게 나타났고(2007년 Ann Rheum Dis), 또 다른 연구들에서는 anti-adalimumab Ab titer가 높으면 높을수록 minimal disease activity나 remission에 도달한 환자의 비율이 낮은 것으로 입증되었다(2011 JAMA). 다양한 연구를 종합하여 분석한 결과를 보면, 모든 연구에서 anti-drug Ab가 존재하는 환자에서 약물 반응이 유의하게 낮은 것으로 나타났다<그림 5>.

Anti-infliximab Ab나 anti-adalimumab Ab와는 다르게 anti-etanercept Ab는 상황이 다르다. Anti-etanercept Ab는 기본적으로 발생 비율이 낮고 발생한 환자에서도 etanercept의 혈중농도, 약물반응과는 유의한 상관관계가 없다.

이를 정리해보면, etanercept는 adalimumab, infliximab에 비해 anti-drug Ab의 발생비율이 낮고 anti-drug Ab가 약물의 혈중농도 및 효능에 영향을 미치지 않으며 MTX 사용여부와도 크게 상관이 없다. 이런 결과를 유추하여 monoclonal Ab에 대한 anti-infliximab Ab나 anti-adalimumab Ab는 약물의 혈중농도와 효능에 영향을 미치는 neutralizing Ab라고 하고 anti-etanercept Ab는 약물의 혈중농도와 효능에는 영향을 미치지 않는 non-neutralizing Ab라고 이해되고 있다.
 
■ 약물 생존율에 영향을 미치는 요인-안전성

약물 생존율에 영향을 미치는 요인 중 안전성 측면을 살펴보면, etanercept는 감염이나 결핵 위험이 적은 것으로 알려져 있다. 이러한 결과는 여러 코호트 연구에서 공통적으로 보고되고 있는데, SCQM 연구에서도 부작용으로 인해 약물을 중단하게 되는 비율이 infliximab에서 etanercept, adalimumab보다 더 높게 나타났다. DANBIO 연구에서도 부작용으로 인해 약물을 중단하는 비율이 etanercept< adalimumab< infliximab 순으로 높았다<그림 6>.

DREAM 연구에서도 심각한 감염으로 약물을 중단하게 되는 비율이 adalimumab, infliximab이 etanercept보다 각각 1.8배, 2배 정도 더 높았다. 결핵 위험도 infliximab, adalimumab이 etanercept보다 더 높은 것으로 여러 가지 코호트 연구에서 보고되었다.
 
■ 결론

Registry, 질환에 따라 TNFα 억제제의 약물 생존율에 차이가 있다. 효능 및 안전성은 약물 생존율을 결정하는 중요한 요소이다. Monoclonal antibody 형태의 TNFα 억제제는 면역원성(anti-drug antibody)의 발생 유무에 따라 효능에 영향을 받을 수 있다.
실제 임상에서 TNF 억제제 간에 약물 생존율에 차이가 있을 수 있으며, 유럽 registry 데이터에서는 etanercept와 adalimumab이 infliximab에 비해 약물 생존율에서 더 좋은 결과를 보였다. ▣
  

Panel Discussion

정원태 교수 : Nr-SpA 환자가 흔치 않은데 그런 환자에 TNFα 억제제를 사용해보신 경험이 있으신지요?

▲ 이성원 교수(동아의대)    
이성원 교수 : 실제로 nonradiographic spondyloarthritis는 보험기준에 잘 맞지 않습니다. 우리 보험기준에는 grade 2 이상의 space narrowing이나 명백한 OOO가 있어야 하고 OOO 3이상이고, back pain이 3개월 이상 있어야 하는 조건이 붙으니까 simple X-ray에서 안 보이는 환자는 MRI를 찍어서 하기가 지금 단계에서는 조금 안 맞는 것 같습니다.

Nr-SpA인 경우 TNFα 억제제를 거의 보험기준에 맞추어서 사용하기는 어렵습니다. RA를 조기 치료를 해야 한다고 말하는 것처럼 AS도 보험기준의 변화가 필요하지 않나 생각됩니다. 물론 RA처럼 빨리 진행하고 골침범이 빨리 생기지는 않기 때문에 보험기준의 문제가 발생할 수 있을 것이라 생각되지만 현재까지는 보험기준이 맞지 않아 nr-SpA 환자에서 TNFα 억제제를 자유롭게 사용하기는 어렵습니다.

소민욱 교수 : 예전에 서울에서 근무할 때는 MRI 결과를 가지고 TNFα 억제제를 시작하는 경우가 있었습니다. 심지어 MRI 결과로 grade를 받아 Grade 2를 만족시켜서 TNFα 억제제를 시작하는 경우도 있었습니다.
최근 생물학적 제제의 경우 보험급여기준 문구를 그대로 해석해서 삭감하기 때문에 nr-SpA 환자에서 TNFα 억제제를 사용하는 경우 거의 100% 삭감됩니다. CT에서 나온 Grade조차 인정을 안하고 plain film만 인정합니다. 현실적으로 사용하기는 무리가 있지 않을까 합니다.

김동욱 교수 : TNFα 억제제의 보험급여기준이 정해질 당시는 axial SpA 개념이 없을 때였고 그런 상태에서 보험고시가 명시되었습니다. axial SpA 개념이 나왔을 때 AS에서의 TNFα 억제제 보험급여기준을 바꾸었어야 했습니다. 학문적으로는 개념이 바뀌어 조기 치료를 위해 사용했는데 사용량이 많아지니 보험고시를 기준으로 삭감해 버리게 된 것입니다. 지금이라도 보험급여기준을 바꾸어야 합니다.

소민욱 교수 : 다른 병원은 어떤지 모르지만 본원에서는 TNFα 억제제 사용량이 최근 많아져서 그런지 TNFα 억제제를 사용하는 모든 AS 환자에서 판독지를 요구하고 있습니다. 저희는 grade를 다 입력해서 판독지를 보내고 있습니다.

김동욱 교수 : 모든 병원에 다 요청해서 심사하기는 힘드니 보험심사위원에 따라 약간씩 차이가 있는데, 하여간 기준은 판독지를 첨부하는 것으로 바뀌고 있습니다. 예전에는 기록지에 grade만 기록했지만 요즘은 판독지를 요구하는 것입니다.

이성원 교수 : 조만간 정형외과처럼 필름을 올리라고 할 가능성이 많습니다. 지금 정형외과는 TKR 환자에서 필름을 다 올리라고 하고 있습니다. 우리도 TNFα 억제제의 사용량이 AS 환자에서 증가되면 plain film을 올리라고 할 가능성이 높습니다. 실제로 MRI를 찍어보면 early finding에 골침범이 분명히 보이지만 simple x-ray에서는 보이지 않는 환자가 꽤 있습니다. 환자가 통증을 많이 호소하고 다른 약이 잘 듣지 않는 경우 분명히 TNFα 억제제를 사용해야 합니다. 보험급여기준을 바꾸는 노력이 필요할 것으로 생각됩니다.

정원태 교수 : 문제는 일단 고시를 변경할 때 근거문헌을 제시하라고 하는데, 사실 SpA에 대한 보고가 별로 없어서 쉽지는 않을 것입니다.

이성원 교수 : 고시를 바꾸려고 하다 보면 그 population이 어느 정도 되는지, 예산이 어느 정도 들어 갈지를 계산해서 제시하라고 합니다. 저희가 하기에는 굉장히 어려운 부분입니다.

정원태 교수 : 강직성 척추염 환자에서 TNFα 억제제 약효가 40% 정도라고 보고되어 있는데, 우리가 직접 사용해 보면 70-80% 정도 되는 것 같습니다. 아까 강연에서 나왔는데 우리나라의 경우 TNFα 억제제 효과가 좋으면 약 용량을 줄이든지 투여간격을 늘리고 있었습니다. 이에 대해 환자들에게 실제로 어떻게 사용하시는지요?

▲ 김근태 교수(고신의대)   
김근태 교수 : 저는 반응이 좋으면 끊는 것보다는 용량을 줄이거나 투여간격을 늘리는 방법을 사용합니다.
 
RA 환자에서는 여러 가지 연구가 있는데, PRESERVE 연구에 established RA에서는 감량이 끊는 것보다 낫다고 나왔습니다.
 
환자가 주사 맞는 것을 힘들어 하거나 비용상의 문제가 있는 경우 끊어보는데 그러면 나중에 재치료를 해야 합니다. RA이든 AS 환자이든 되도록이면 감량해서 사용합니다.

정원태 교수 : RA와 AS 환자에서 용량을 줄이면 실제로 차이가 있는 것 같은데 어떤지요?

▲ 이지현 과장(메리놀병원)  
이지현 과장 : Retention rate 이야기 하실 때 retention rate도 사실 결정하는 인자들이 있습니다. 여자인지 남자인지, 처음에 CRP 수치가 어느 정도인지 등. 어느 정도 효과가 있을 때 약제를 줄이는 것도 개인별로 조금씩 다르게 해야 한다고 생각합니다.
 
대부분 보면 통상적으로 사용하는 용량, 그 기간의 두 배 이상은 잘 늘리지 않습니다. 근데 효과가 40% 밖에 안된다고 한 것은 약물 생존율의 정의를 어떻게 하는지에 따라서 40%도 됩니다.
 
TNFα 억제제는 일시적으로 interruption되는 경우가 있는데 그런 경우도 retention이 안된다고 보면 약물 생존율이 많이 떨어질 것으로 생각됩니다.

소민욱 교수 : 아까 반응이 없는 경우가 최대 40%까지도 된다고 나왔는데 AS 환자는 실제로 써보면 80% 이상에서는 반응을 보이고, 약물감량도 거의 데이터에서 소개한 트렌드를 그대로 따라가는 것 같습니다. RA 환자는 TNFα 억제제를 끊어보면 절반 정도는 drug-free하게 가는 경우도 있지만 AS 환자는 논문마다 차이가 있습니다. 약물을 중단하는 경우 재발률이 80% 심지어는 100%로 나오는 데이터도 있는데, AS 환자는 약물을 중단하면 증상이 악화되는 경우가 흔합니다. AS 환자는 가능하면 약물을 중단하기 보다 기간을 최대한 늘려서 맞추고 RA 환자는 remission에 일정기간 도달하면 약을 중단하는 경우도 있습니다.

정원태 교수 : 저는 AS 환자는 투여기간을 넓혀서 사용하는 것이 가능한데, RA 환자는 오히려 투여간격을 넓히기가 더 힘든 것 같습니다.

김근태 교수 : RA 환자도 약을 중단하고 평균 1-1년 반 정도 되면 45-80%에서 flare가 됩니다. RA 환자도 끊기가 참 힘듭니다.

김동욱 교수 : Infliximab의 경우, 추적관찰기간이 8주인데 반응이 조금 좋아서 10주 만에 관찰하면 아이러니컬하게 8주 지나니 아프기 시작했다고 하는 사람이 있습니다. 실제로 끊는 것이 쉽지는 않습니다.

이지현 과장 : Infliximab은 용량을 escalation 할 수 있습니다. 효과가 없을 때 Kg당 3mg, 5mg, 7mg으로 올릴 수 있는데 그와 함께 투여간격을 조금 늘릴 수 있는지요?

김동욱 교수 : 그 부분은 잘 모르겠습니다. 효과가 없어서 용량을 조금 올리면 다음에 확실히 좋은 경우는 있었습니다.

이성원 교수 : 저는 효과가 없어서 용량을 올려야 할 정도가 되면 약물을 교체합니다. 물론 어떤 사람에서는 용량을 올리기도 하고, 어떤 사람에서는 투여간격을 8주에서 6주로 줄이기도 합니다. Infliximab이 anti-drug Ab가 가장 흔하게 생기므로 저는 주로 약물 교체를 하는 편입니다.

소민욱 교수 : 그런 것을 결정하는데 있어서 anti-drug Ab의 수치를 측정하는 것이 상업적으로 없기 때문에 어렵기는 하지만, 처음 TNFα 억제제를 사용했는데 3개월만에도 반응이 없다면 약물 교체를 하는 것이 맞고, 일정기간 사용하고 있다 효과가 점점 떨어지는 경우는 용량을 올려서 효과를 보는 경우가 있을 것이라 생각됩니다.

정원태 교수 : 아까 강연에서 CORRONA 연구결과도 굉장히 흥미롭습니다. Infliximab을 제일 오래 사용하고 약물 생존율도 높은 것으로 나오는데, 임상의가 어떤 약제를 선호하는지가 관건인 것 같습니다. 미국에서는 adalimumab, etanercept의 경우 환자가 집에 가지고 가지만 infliximab은 주사를 놓아야 하므로 의사에게 비용을 지불해야 합니다. 그래서 infliximab을 많이 사용하는 곳이 미국입니다.

이지현 과장 : 사용하는 용량도 조금 차이가 있습니다.

소민욱 교수 : 민간보험이라서 자유가 있습니다.

정원태 교수 : 같은 효과라면 우리나라에서는 좀 더 편한 것을 찾기 때문에 adalimumab을 etanercept보다 더 많이 찾는 것 같고, 미국은 infliximab을 많이 사용하는 것이 임상의의 선호도가 작용하는 것 같습니다.

이성원 교수 : 저도 동의합니다. 생물학적 관점에서 약물 생존율에 가장 큰 영향을 미치는 것은 효능과 부작용이지만 임상적으로는 환자의 순응도가 관건입니다. 한 달에 한 번 맞는지, 일주일에 한 번 맞는지 등 순응도가 그 약을 사용할지 안할지를 결정하는 한 부분이 됩니다.
생물학적 효능, 안전성 이외에 순응도가 관여를 합니다. 심지어 환자들이 임상에서 어느 간격으로 투여를 할 지 결정하는 경우도 있습니다. 임상의의 선호도도 있지만 환자의 선호도도 중요합니다. 예전에는 처방에 그대로 따라 가지만 최근에는 환자들이 정보공유를 많이 할 수 있어서 어떤 타입의 약제를 받고 싶다고 먼저 말하기도 합니다.

김동욱 교수 : RA나 AS 환자에서 TNFα 억제제를 사용할 수 있는 적응증이 되었을 때, 환자에게 3가지 약제에 대해 설명하고 선택하게 하시는지, 아니면 약제를 선택해서 그냥 처방하시는지요?

정원태 교수 : 세 가지 약제에 대해 설명하고, 부작용에 대해 설명하면 대체로 임상의가 선호하는 쪽으로 가는 것 같습니다. 임상의가 어느 쪽에 초점을 맞추어서 설명하는지에 따라 환자가 따라 올 가능성이 많습니다.

이지현 과장 : 제 느낌에는 부작용이 적다고 하는 약을 선호하는 것 같습니다.

이성원 교수 : TNFα 억제제를 사용하게 되면 TB test를 하게 되는데 TB positive로 나오면 아무래도 etanercept가 TB 위험이 적으니깐 이를 더 권유하게 되는 것 같고, TB negative인 경우에는 투여방법에 따라서 결정하게 되는 것 같습니다. 안전성을 먼저 이야기하고 그 다음에 다른 부분에 대해 설명합니다.

소민욱 교수 : 최근 약제를 설명하기 위해 약제 모형을 받아서 책상에 올려놓고 주사를 어떻게 맞는지, 부작용이 어떤지 설명합니다. 개인적으로는 환자들이 주사를 자주 맞지 않는 약을 무조건 선호하는 것 같습니다. 최근 golimumab을 사용하기 시작했는데, 환자들이 golimumab을 많이 선호하는 것 같습니다. 한 달에 한 번 맞고, 병원에서 주사를 놓아 주니깐 좋아하는 것 같습니다.

이지현 과장 : 하지만 보험기준에 MTX를 같이 사용하라고 되어 있지 않은지요?

소민욱 교수 : 규정은 다 똑같이 받은 것은 아닙니다. 하지만 대체로 MTX를 같이 사용하지 않으시는지요? 병용했을 때 효능이 더 올라간다는 보고가 있고, anti-drug Ab 때문에도 사용합니다.

김동욱 교수 : 연구 중에 RA와 AS 환자에서 anti-drug Ab에 차이가 있다는 것이 있는지요?

이승근 교수 : AS 환자에서 DMARDs를 사용해도 anti-drug Ab에 영향이 없다는 것이 있고, TNFα 억제제에 DMARDs를 병용해도 약물 생존율이 유의하게 더 좋아지지는 않는 것으로 나왔습니다.

소민욱 교수 : 그 부분이 AS와 RA의 차이입니다. AS는 TNFα 억제제에 DMARDs를 병용해도 약물생존율이 더 좋게 나온다든지 anti-drug Ab에 차이가 있다든지 하지는 않습니다. 물론 연구 자체가 많지 않기는 합니다. RA는 논문마다 조금 다르지만 DMARDs 또는 이에 준하는 MTX를 병용하는 경우 약물 생존율을 늘릴 수 있다고 보고하는 경우가 있었습니다. RA는 DMARDs를 병용하는 것이 약물 생존율 측면에서도 조금 장점이 있다고 할 수 있습니다.

정원태 교수 : RA 환자에서 MTX와 병용하면 훨씬 약물 생존율이 좋습니다. MTX를 같이 사용하면 20-30%나 효과가 더 올라갑니다. 휴미라나 리툽시맵에 MTX를 같이 사용하면 anti-drug Ab가 적게 생긴다고 되어 있습니다. 원래 AS에서는 MTX가 효과가 없는 것으로 되어 있습니다.

소민욱 교수 : 저도 AS 환자에 말초 관절염이 있는 경우 SSZ에 TNFα 억제제를 사용하는 경우가 많았는데 최근 삭감당했습니다.

이성원 교수 : 저도 사용해 보면 두 개 중에서 더 비싼 약을 삭감하는 것 같습니다.

김동욱 교수 : AS에서 염증이 줄어들고 repair하면서 syndesmophyte가 생긴다고 되어 있는데, 그 과정이 정상적인 과정은 아니지 않습니까? 염증을 줄인다든지 증상, 삶의 질을 개선시키는 것을 목표로 하면 TNFα 억제제가 충분할 것 같은데, 염증에서 repair로 넘어가는 switching point을 발견한다든지 기전을 발견한다든지 해서 new bone formation을 치료하는 연구가 있는지요?

이승근 교수 : IL-22가 osteopro-liferation과 관련하여 연구가 되고 있습니다. 기초 연구를 하기 어려운 부분이 있는데, 인간에서는 저런 과정이 되지만 mice에서는 repair과정에서 bone overloss 되는 것이 많아서 연구가 어렵다고 합니다.

정원태 교수 : 실제적으로 TNFα 억 제제를 사용했을 때 염증때문에 syndesmophyte가 없어지지는 않고 계속 생기는 것을 보면 염증과는 조금 다른 경로로 작용하지 않을까 생각되며 그 쪽으로는 지금 연구를 하고 있기 때문에 조만간 치료제가 나오지 않을까 합니다.

소민욱 교수 : DKK-1과 같이 WNT signal을 억제하는 약제들에 대해 AS 환자에서 실험한 것을 보면, AS 환자에서 다른 RA 환자에 비해 DKK-1 수치가 확 떨어져 있는 것이 입증되어 있습니다.
사실 이것이 관련이 있다고 해도 이를 정상 수치로 올린다는 것이 현실적으로 굉장히 어려운 것이라 생각됩니다. DKK-1이 AS에서만 보면 좋은 factor라고 생각되지만 RA만 봐도 이것이 골침범과 관련이 많다는 논문도 있고, 골다공증에서는 anti-sclerostin Ab가 치료약제로 현재 등재되어 있는 상태라 마냥 수치를 올리면 골다공증을 굉장히 악화시키는 문제가 있을 것으로 우려됩니다.
치료약제로 이런 DKK-1을 억제하기는 굉장히 어렵지 않을까 생각됩니다. TNFα 억제제를 사용하면 syndesmophyte가 더 많아진다는 데이터가 있었는데, 4년 이후 10년 데이터에서는 TNFα 억제제를 사용 시 병의 진행을 억제하는 효과가 훨씬 더 크지 않나 합니다.

정원태 교수 : 최근 논문에서 4년 이상 관찰하면 조금 덜 생긴다는 것도 있는데, 그런 것을 보면 염증과 new bone formation이 약간은 중복되어 있다고 생각할 수도 있습니다. 이에 대해서는 좀 더 지켜봐야 할 것 같습니다. 사실 임상연구는 어렵습니다. TNFα 억제제 사용군과 사용하지 않은 군으로 나누어야 하고 사용하지 않은 군은 TNFα 억제제를 사용하지 않는 이유가 있습니다. 연구를 위해 무조건 TNFα 억제제를 사용하지 않을 수도 없고 원래 질병활성도가 낮기 때문일 가능성이 큽니다. 강직성 척추염 환자에서 골밀도가 떨어진다는 것은 잘 알려진 사실인데, syndesmophyte가 생기면 그로 인해 영향이 있을 것 같은데 치료를 해보면 어떠신지요?

김근태 교수 : 골다공증이면 보험기준에 맞추어서만 사용하고 있습니다.

정원태 교수 : 사용해보니 효과가 어떤지요?

김근태 교수 : 비스포스포네이트 제제가 생성을 촉진하지는 않지만 골밀도가 증가하기는 합니다.

김동욱 교수 : 20-30대가 아무리 골밀도가 낮아도 보험기준에 맞는 환자는 그렇게 많지 않습니다. 그래서 사용한 사람과 사용하지 않은 사람간에 차이가 있는지에 대해서는 사실 환자를 많이 모으지 않으면 연구가 힘들 것 같습니다.

이성원 교수 : 저희가 100명 정도를 대상으로 BMD 측정을 해봤는데 대부분 젊은 환자들이라 크게 차이가 없습니다. AS 환자를 대상으로 NSAID를 투여 전, 후로 나누어 BMD 변화를 봤는데, 큰 차이는 없었습니다. 골다공증이 있다고는 문헌에서 많이 제시되는데, 염증이 많은 환자에서 골다공증이 더 많이 생길 것이라 하지만 실제적으로는 많은 차이를 보이지 않습니다. BMD를 측정해봐도 비스포스포네이트 제제를 사용해야 할 정도로 많이 떨어진 사람은 별로 없는 것 같습니다. 워낙 논문을 통해 골다공증이 생긴다는 것을 인지하고 있다 보니 대부분 칼슘을 처방하는 것 같습니다.

정원태 교수 : AS 환자에서 TNFα 억제제를 사용했을 때 BMD도 좋아지고 살도 찐다는 보고도 있습니다. ▣
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