기사검색

Evidence and Insights: Improving Diabetes Care

일 자 : 2014년 12월 11일 목요일 19:00

가 -가 +

후생신보
기사입력 2014/12/11 [21:46]


▲ 고영국 교수(연세의대), 김대혁 교수(인하의대)
1. Beyond Glucose: Cardiovascular Safety and Anti-Diabetic Drugs
강웅철 교수(가천의대)
2. Q & A
 
3. BP Management: Looking Real, ACEIs vs. ARBs
홍그루 교수(연세의대)
4. Q & A
 
Panel
변영섭 교수(인제의대), 오성진 교수(일산병원), 유승기 교수(을지의대)

 
Beyond Glucose: Cardiovascular Safety and Anti-Diabetic Drugs

▲ 강웅철 교수(가천의대)   

당뇨병 치료에 여러가지 약제들이 있는데, 최근에는 당뇨병을 잘 치료하면서 심혈관에는 해가 되지 않고 안전한 약제들이 핫이슈이다. 본 강연에서는 미국 및 유럽의 당뇨병 치료지침의 내용을 소개하고, 혈당저하제들의 심혈관 안전성 데이터와 저혈당이나 만성 신질환을 동반한 경우, 노인 환자들을 어떻게 치료할 것인지에 대해 소개하겠다.
 
ADA/EASD 치료지침

제2형 당뇨병 환자에서 혈당을 조절할 때 ADA/EASD 치료지침에서 1차약으로 권고하는 것은 metformin이며, 국내의 보험기준이나, 실제로도 가장 많이 사용되고 있다.

Metformin의 특징은 efficacy가 상당히 좋으며, 저혈당이 적고, 대부분의 약제들이 장기 복용시 체중증가를 유발시 키는데 이런 문제가 없으며, 위장관 장애가 있으나 큰 문제가 되지 않는다. Metformin을 3개월 사용하고 목표로 하는 헤모글로빈 A1C에 이르지 못하면, thiazolidinedione, sulfonylurea, DPP-4 억제제, GLP-1 수용체 차단제, 인슐린 등을 추가하게 된다. 3개월 투약 후에도 목표에 도달하지 못하면 세가지 약제를 병용하는 식으로 약제를 추가하도록 권고하고 있다.

지침은 간단하며 어떤 약제를 선택할 것인지가 중요하다. 주요 핵심은 혈당의 목표나 혈당저하 치료는 개개인화되어야 하며, 약물을 사용하기 전에 식이요법과 운동을 하고, 교육이 중요하다는 것이다. 1차 약제로는 metformin을 사용해야 한다. 이것으로 불충분한 경우 다양한 약제를 병용할 수 있다. 궁극적으로 많은 환자들이 혈당을 조절하기 위해 인슐린이 필요하게 될 것이다. 치료를 결정함에 있어 환자의 선호도나 요구사항을 고려해야 하며, 마지막으로 선택한 약제들이 향후에 심혈관 위험을 감소시킬 수 있을지 평가하고 약제를 선택해야 한다.

당뇨병을 동반하는 경우 그렇지 않은 환자와 비교해 모든 심혈관계 질환으로 인한 사망의 위험이 3배 증가하고, 뇌졸중으로 인한 사망은 2.8배, 관상심장질환 사망 3.2배, 다른 심혈관질환 사망 2.3배로 증가한다. 그러므로 당뇨병은 반드시 치료해야 하며, 심혈관계 안전성을 고려한 약제를 선택해야 한다고 권고하고 있다.

제2형 당뇨병 환자에서 약제를 사용했을 때 심혈관계 질환이 줄어드는 연구들이 많이 진행되었다. 1970년대에 tolbutamide 약제 연구가 있었고, 1998년 SU, metformin, insulin을 사용한 UKPDS, glitazone 계열 약제를 평가한 PROactive, RECORD, ACCORD, ADVANCE, VADT 연구 등이 있다.

ACCORD 연구는 약 만 명의 환자를 대상으로 하였으며, 혈당 조절을 위해 집중 치료군(HbA1C <0.6%)과 표준 치료군(HbA1C 7.0~7.9%)으로 나뉘었을 때 심혈관 사건 발생률의 차이가 있는지 비교하였다. 평균 추적기간은 3.5년이었고, 표준 치료 군의 HbA1c는 7.5%, 집중 치료 군은 6.4%였다. 1차 종말점은 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 사망의 복합 종말점이었으며, 집중 치료군은 6.9%, 표준 치료군은 7.2%로 두 군간의 예후에는 큰 차이가 없었다.

2차 종말점인 어떤 원인에 의한 사망률은 집중 치료군 5%, 표준 치료군 4%로 오히려 표준 치료 군에서 유의하게 낮았다. 심혈관계 관련 사망 역시 집중 치료군 2.6%, 표준 치료군 1.8%로 표준 치료 군이 유의하게 낮게 나타났다. 연구의 추적조사 기간은 5년이었으나, 3.5년으로 조기 종료되었다. 집중 치료 군에서 체중 증가 등의 부작용이 좀더 많았다.

ADVANCE 연구는 11,140명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 하였으며, gliclazide (집중 치료군)를 사용하여 비교하였다. 1차 종말점은 주요 대혈관 사건(심혈관계로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중)과 주요 미세혈관 사건(신장병 또는 망막병의 악화나 새로운 유발)의 복합 종말점이다. 연구 결과 HbA1C는 각각 7.3%(표준), 6.5%(집중)로 나타났으며, ACCORD의 결과와 유사하다. 세부 분석을 하면, 대혈관 사건은 두 군간의 차이가 없었으며 미세혈관 사건에서 차이가 있었으며 중요한 것은 망막병증이 아닌 신장병증에서 차이가 나타나 두 군간의 유의한 차이가 발생하였다는 것이다<그림 1>.

 
■ 심혈관계 안전성

당뇨병 치료제를 사용했을 때 심혈관계 안전성에 관한 연구들이 다양하다.
Denmark nationwide 연구는 약 10만명을 대상으로 metformin과 ISs의 사망률과 심혈관 위험에 미치는 영향을 비교하였다(Eur Heart J, 2011). Metformin의 결과를 기준 1로 하여 약제들을 비교하였다. 총 사망률의 경우 gliclazide가 비교적 metformin과 비슷하게 심혈관계에 별로 영향을 주지 않으면서 조절이 잘 되었다. 그에 반해 glimepiride나 glipizide와 같은 다른 약제들은 심혈관계 안전성 측면에서는 좋지 않다라는 연구 결과를 도출하였다. 심혈관계 사망 역시 안전성 측면에서 gliclazide가 metformin과 유사하게 좋다는 결론이 도출되었다<그림 2>.



2013년 ACC 초록으로 발표된 내용으로 심혈관계 안전성 측면에서 gliclazide에 비해 다른 약제들이 좋지 않은 경향을 나타내었다. Sulfonylurea 중에서 gliclazide가 가장 좋은 효과를 보여주었는데, 이는 구조적 측면에서 gliclazide가 β 세포에 대한 선택성이 높으며(Diabetologia, 1999), 다른 약제와 비교해 심혈관의 K 채널에 영향을 주지 않기 때문이다.
 
■ 당뇨 치료시 고려사항
 
1. 저혈당
Sulfonylurea를 사용했을 때 가장 많이 경험하는 부작용이 저혈당이다. Sulfonylurea 약제들중에서 gliclazide의 저혈당 발생률은 5%로 매우 낮은 편이며, 가장 많이 사용되는 glimepiride 11%와 비교했을 때도 확실히 적게 발생된다. 최근 많이 사용되고 있는 DPP-IV 억제제들의 장점 중 하나가 저혈당의 발생이 적은 것이며, 이들과 비교했을 때도 gliclazide의 저혈당 발생률은 낮았다<그림 3>.

 
Gliclazide경우는 혈당이 증가하면 그 농도에 따라서 인슐린 분비가 촉진되기 때문에 불필요한 인슐린 분비가 없고 따라서 저혈당 위험이 낮아진다.
 
2. CKD
만성 신장 질환 환자들에게 혈당저하제를 사용할 때 제한 점이 많다. 당뇨병을 동반한 환자들의 경우 만성 신장 질환이 있으면 향후 사망률이 증가된다고 알려져 있다.

ADVANCE 연구 결과에 따르면 gliclazide를 사용했을 때 새로운 미세알부민뇨증, 새로운 거대알부민뇨증, ESRD 진행이 낮다고 보고되었으며(Kidney Int, 2013), 다른 연구들과 비교했을 때도 ADVANCE 연구에서 집중 치료군이 만성 신장 질환으로 진행하는 확률이 훨씬 적은 것으로 나타났다(Arch Intern Med, 2012). Gliclazide 집중 치료군의 경우 표준 치료군에 비해 신장 투석 및 이식 위험을 65% 감소시켜 집중적으로 혈당 조절을 하게 되면 만성 신장 질환으로 진행되는 것을 막을 수 있다는 메시지를 주고 있다(Kidney Int, 2013).

Gliclazide는 다른 약제들과 달리 신기능에 영향을 별로 미치지 않기 때문에 신기능이 떨어지더라도 용량 조절이 필요 없다는 장점이 있다. 구조적으로 gliclazide가 당뇨병성 신증에 직접적인 원인이 되는 산화 스트레스를 감소시키기 때문에 이런 효과가 기대된다.

혈당 조절에 사용하는 여러가지 약제들이 있는데 효과나 안전성 측면에서 모두 동일하지는 않다. 혈당저하제들을 장기간 사용하면 심혈관계 부작용이 생기게 되기 때문에 이에 대한 안전성을 고려해야 하며, 저혈당 발생률이 낮은 약제를 사용해야 한다. 또한, 신장 보호 기능이 있는 약제를 선택해야 하며, 지침에서 권고하는 것들을 고려해서 약제를 선택해야 한다. ▣
 
Q & A 
변영섭 교수 : 30mg, 60mg이 사용하고 있는데, Gliclazide 60mg이 glimepiride 2mg과 동일한 용량인지 궁금하네요?

강웅철 교수 : 정확한 비교는 어렵고,Gliclazide를 최대 120mg까지 즉, 60 mg, 2정까지 사용할 수 있는 것으로 알고 있습니다.

고영국 교수 : Gliclazide가 저혈당이 잘 생기지 않는 이유는 무엇인지요?

강웅철 교수 : 가역성으로 인해 혈당이 높을 때만 필요한 만큼 인슐린 분비를 유도하기 때문에 불필요한 인슐린 분비를 유도하지 않고, 따라서 다른 SU에 비해 저혈당 위험이 낮다고 볼 수 있습니다.

고영국 교수 : 최근에 저혈당과 심혈관계 사건의 연관성에 대한 논문을 보았는데,‘저혈당이 있으면 심혈관계 사건이 더 생기는가?’라는 논문에서는 교감신경 활성, 염증 마커들의 활성, 내피세포기능 영향 등이 관련되어 있다고 하나 명확하게 이해가 되지는 않습니다. 혹시 저혈당이 잘 생기는 사람이 좀더 질환이 진행된 사람이 아닐까하는 의문이 듭니다. 신기능 떨어진 사람, 나이가 많은 사람들에게는 약제를 조심해서 사용해야 할것입니다.

강웅철 교수 : 당뇨병 약제가 워낙 많아서 잘 알고 써야 합니다. SU가 혈당 조절에 효과적이기는 하지만 저혈당이 생기는 경우가 많습니다. 최근에 나온 DPP-IV 억제제는 저혈당의 위험은 없으나 혈당이 더디게 떨어지는 경향이 있습니다.

김대혁 교수 : DPP-IV 억제제는 병용요법이나 추가적인 약제로 쓰는 것이 좋은 것 같습니다. 보험 인정에 대해서도 신경써야 합니다.

강웅철 교수 : HbA1C가 7.5 이상이면 처음부터 병용요법이 가능한 것으로 알고 있습니다.

변영섭 교수 : 데이터를 보면 심혈관계 사건의 발생률을 보았을 때 HbA1C를 7점대만 유지하면 되는것 아닌가요?

강웅철 교수 : 그게 이슈였습니다. ACCORD 연구 결과에서 negative로 나오고, 집중 치료가 좋다는 근거는 아직까지 없습니다. 특히나 우리가 관심이 있는 대혈관 사건에는 효과가 없었습니다. ADVANCE-ON 연구에서는 심혈관 사망 위험을 증가시키지는 않은 것으로 나왔습니다. ▣
  
  
BP Management: Looking Real, ACEIs vs. ARBs

▲ 홍그루 교수(연세의대)   

 ACE억제제와 ARB는 작용기전 상 안지오텐신2의 작용을 억제하는 약물로써 널리 사용하고 있는 약물이다. 고혈압 치료시,환자의 특정 상태에 따라 약물을 선택하게 되는데 ACE 억제제와 ARB는 주로 미세알부민뇨증, 신기능부전, ESRD, 단백뇨, 당뇨병을 동반한 환자에게 사용된다.
 
■ ACE 억제제와 ARB를 비교한 메타분석 결과

국내에서 사용되는 ACE 억제제와 ARB의 매출 차이는 1:20이며, 실제 약값을 고려한 사용량은 1:15이다. 현재까지 ACE 억제제와 ARB가 동일한지 차이가 있는지에 대한 연구가 계속되고 있다.

이를 규명하기 위해 당뇨병환자의 모든 원인에 의한 사망률, 심혈관질환 사망, 주요 심혈관 사건에 미치는 ACE 억제제와 ARB의 효과를 메타분석한 연구에서(JAMA Intern Med, 2014) 기준에 맞는 무작위 임상연구 35건을 선택했다. 그 중, 23개 연구는 ACE 억제제와 타약제/위약 또는 비교군 없음을 비교하였으며, 13개 연구는 ARB와 타약제/위약을 비교한 연구이다.

23개 연구의 메타분석 결과 당뇨병 환자군에서 ACE 억제제는 위약군과 비교하여 모든 원인에 의한 사망률을 11% 감소시켰다<그림 1>.

 
반면, ARB의 경우 위약군과 비교하여 모든 원인에 의한 사망률에 큰 차이가 없었다. 결론적으로 ACE 억제제는 당뇨병 환자에서 모든 원인에 의한 사망률, 심혈관질환 사망, 주요 심혈관 사건을 감소시켰으나, ARB는 이점이 없었다. 그러므로, ACE 억제제는 당뇨병 환자군에서 사망률과 이환율을 감소시키기 위한 1차 치료제로 고려되어야 한다.

또다른 연구에서는 당뇨병성 신질환을 예방하기 위한 항고혈압제를 평가하였다(Cochrane Database of Syst Rev, 2012). ACE 억제제와 위약 비교, ARB와 위약을 비교하였다. ACE 억제제는 위약과 비교하였을 때 당뇨병성 신질환이 새로 발생되는 것을 29% 감소시켰으며, 총사망률은 16% 감소시켰다.
ARB는 위약과 비교하였을 때 당뇨병성 신질환이 새로 발생되는 것을 10% 감소시켰으나 통계적 유의성이 없었으며, 사망률에서도 위약과 유의한 차이가 없었다.

이 연구결과에서도 신기능이 정상인 당뇨병 환자에서 ARB보다 ACE 억제제를 사용하는 것이 새로운 당뇨병성 신질환의 발생률이나 사망률을 감소시킬 수 있음을 알 수 있었다.
ACE 억제제와 ARB는 유사하게 보이나 당뇨병 환자에서는 상당히 다른 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
 
■ ACE 억제제 중에서 PERINDOPRIL의 효과

약물의 효과가 class effect인가 drug specific effect인지는 논의가 계속 되고 있다.
Perindopril은 EUROPA (stable CAD 환자 12,218명), HYVET (노인 환자 3,845명), ASCOT (고혈압 환자 19,257명), ADVANCE (당뇨병 환자 11,140명), PROGRESS (post-stroke 환자 6,105명), PREAMI (post-AMI 환자 1,252명) 등의 많은 연구들을 통해 심혈관질환에 대한 이환율이나 사망률에 이점이 있음을 증명하였다<그림 2>.



사망률과 관련하여 ACE 억제제와 ARB 연구 20개, 16만명을 대상으로 메타분석하였다. 모든 원인의 사망률에 대해서 ACE 억제제는 대조군에 비해 약 10% 위험률을 감소시킨 반면, ARB는 대조군에 비해 위험률을 약 1% 감소시켰으며 통계학적 유의성은 없었다(Eur Heart J, 2012) <그림 3.>


특히, ACE 억제제 연구들 중에서 perindopril을 사용한 ASCOT, ADVANCE, HYVET 연구 결과가 다른 ACE 억제제를 사용한 연구들과 비교해 모든 원인에 의한 사망률(13% 감소), 심혈관질환 사망률(22% 감소)을 더 많이 감소시켰다(Cardiovasc Ther, 2013). Perindopril의 우수한 결과 덕분에 ACE 억제제의 결과가 전반적으로 우수한 것으로 나타났다.

효과에 대한 연구들을 살펴보면, perindopril을 사용한 군에서 모든 원인에 대한 사망률이나 신장관련 합병증을 감소시킨다. 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 perindopril과 indapamide 고정용량 복합제의 효과를 평가한 무작위 대조 연구(ADVANCE 연구) 결과에서 혈압강하 효과는 perindopril 복합제군이 위약군에 비해 매우 효과적이었다(평균 혈압 mmHg, 134.7/74.8 대 140.3/77.0). 또한, perindopril 기본군이 위약군보다 주요 거대혈관 또는 미세혈관 사건 사건을 9% 더 낮췄으며(p=0.041), 모든 원인에 의한 사망률 14%, 심혈관질환 사망률 18% 더 감소시켰다. 신장과 관련되어서는 perindopril 기본군이 위약군에 비해 탁월한 효과를 나타냈으며, 알부민뇨증에서도 우수한 효과를 나타내었다.

기저 혈압에 따라 분석했을 때도 주요 신장 예후가 정상 혈압이던 높은 혈압이던 모두 perindopril 기본군이 위약군에 비해 예후가 좋은 것을 확인하였다. 요약하면, 제2형 당뇨병 환자에 대한 perindopril 기본 치료는 총 사망률을 14% 감소시키며, 심혈관 사망 18%, 주요 혈관 사건 9%, 총 관상동맥 사건 14%, 총 신장 사건 21%를 감소시켰다.

ACE 억제제들간의 효과가 차이가 나는 것은 다음과 같은 연구결과들이 뒷받침하고 있다. Perindopril은 타 ACE 억제제에 비해 TP ratio가 우수하며(70~100%), 상대적인 조직 친화력(tissue affinity)이 높으며, bradykinin 저장 농도가 정상 범위이며, 내피세포 기능부전을 개선시키는 효과가 탁월하고, 다른 ACE 억제제들과 달리 내피세포의 세포자멸사를 감소시키는 능력이 탁월하며, 대동맥 확장과 경직을 개선시키며, 죽상경화판을 regression시키는 효과도 있기 때문이라 생각된다.

결론적으로, 모든 원인에 의한 사망률, 효과, pleiotropic 효과 등 여러가지를 판단했을 때 perindopril은 당뇨병, 미세알부민뇨증, 신기능 부전, ESRD/단백뇨를 동반한 고혈압 환자의 치료에 1차 치료제로서 고려되어야 한다. ▣
  
Q & A
■ 고영국 교수 : ACE 억제제가 개발되고 여러 가지 데이터가 많이 나왔지만 ARB를 많이 사용하고 있습니다. 결국, ARB가 환자들의 복약순응도가 좋고 처방이 편하기 때문입니다. Perindopril의 대표적인 문제가 마른 기침인데, 이것이 다른 약제와 비교해 적다는 등의 데이터가 있는가요?

■ 홍그루 교수 : 제 환자들 중에서는 마른 기침을 호소하는 경우가 있습니다.

유승기 교수 : 저의 경우 심근경색에는 모두 ACE 억제제를 사용하는데, 마른 기침이 많지는 않았습니다.

홍그루 교수 : 약을 중단할 만큼 마른 기침이 심한 경우는 많지 않지만, 종종 일어나긴 합니다. 또한, 사전에 부작용에 대해서 설명하고, 환자가 이미 알고 있는 경우가 있어 마른 기침이 생겼을 때 이것이 약에 의한 기침인지 다른 이유인지 부정확한 경우도 많습니다.

유승기 교수 : ACE 억제제가 좋다고 주장하는 근거는 NO(nitric Oxide)의 중요성을 강조합니다. 이론적으로 ARB도 좋아야 하는데이에 대한 의견들은 어떠한가요?

홍그루 교수 : 여러가지 설이 있는데 AT1 수용체가 여러 곳에 분포하기 때문에 차단 효과가 다른 수용체에서는어떻게 작용할지 모르기 때문에 bradykinin만으로는 설명할 수 없습니다. ACE 억제제의 경우 RAS에서 좀더 상위단계를차단하니까 좀더 낫지 않을까 생각합니다.RAS를 이중, 삼중 차단해서 좋다는 연구 결과는 없었고, 너무 과도하게 차단하는 것은 좋지 않다고 생각됩니다.

오성진 교수 : 기침을 많이할수록 효과가 좋은가요?

유승기 교수 : 일부과에서 NO가 중요하다고 주장하는 경우에는그런 주장을 하기도 하는걸로 알고 있습니다.

고영국 교수 : ACE 억제제를 신장질환에서는 다 쓰는데, 말기투석환자에도 좋다는 연구가 있는가요?

유승기 교수 : 신장내과 거의 모든 환자에서 사용하고 있습니다. ESRD에서는 많이 사용하나 혈압이 잘 조절되기 때문인지계속 사용해온 습관 때문인지는 알 수 없습니다. ▣

트위터 페이스북 카카오톡 카카오스토리 band naver 텔레그램 URL복사
URL 복사
x
  • 위에의 URL을 누르면 복사하실수 있습니다.

PC버전 맨위로

Copyright ⓒ 후생신보. All rights reserved.