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Utrogestan vaginal Symposium

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후생신보
기사입력 2014/11/24 [10:50]

▲좌장 이근영 교수(한림의대)

1. Benefits of Natural Micronized Progesterone

Prof. Gian Carlo Di Renzo(Santa Maria della Misericordia University Hospital)
 
2. Progesterone for the prevention of preterm birth

김석영 교수(가천의대)

 


Benefits of Natural Micronized Progesterone

▲ Prof. Gian Carlo Di Renzo(Santa Maria della Misericordia University Hospital)

■ 프로게스테론의 발견

1929년에 Corner와 Allen은 처음으로 프로게스테론성 증식이란 특이한 자궁반응을 확인했고, 황체가 임신을 유지시킬 수 있는 물질임을 밝혔다. 수년 후 이들은 프로게스테론을 처음 발견했고 ‘PROGEstational STERoidal ketONE’이라는 구조식의 이름을 따서 프로게스테론이라 명명했다. 이어 Butenandt는 Ruzicka와 함께 프로게스테론을 분리해 냈고, 이 4명의 과학자들은 프로게스테론 덕분에 노벨상을 받게 되었다.

1940년에 멕시코 야생 얌인 diascorea에서 diosgenin을 추출하여 순도 높은 프로게스테론을 반합성하는 것이 가능해짐에 따라, 프로게스테론의 상용화 시대가 열렸다. 자연산 프로게스테론은 콩에서도 얻을 수 있지만, 같은 제조 공정을 거치더라도 멕시코 야생 얌에서 얻을 것에 비해 질적으로 많이 떨어진다. 25년 전에 위장관에서의 흡수를 개선시켜 생체이용률을 최적화시킨 천연 미분화 프로게스테론이 개발되면서, 프로게스테론의 임상적 적용은 더 큰 발전을 거듭하게 되었다.
 
■ 프로게스테론의 작용

프로게스테론은 생식과정에서 필수적인 호르몬으로, 임신의 유지와 월경 주기 및 착상을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.

여성 몸에서 프로게스테론은 임신기나 폐경기를 거치면서 최고 2,000배 정도의 큰 혈중 농도 변동을 보인다는 점에서 프로게스테론은 사람 몸에서 매우 중요한 영향을 미친다는 것을 알 수 있다. 1940년경부터 프로게스테론이 상용화되면서, 무월경, 기능장애 자궁출혈, 자궁내막 증식증, 피임(단독 또는 에스트로겐과 병용), 임신유지 혹은 황체기 결함 시 호르몬요법, 습관성 유산, 조산 등 다양한 분야에서 활발하게 처방되었다.

이에 따라 프로게스테론의 다양한 생리학적 역할은 이의 약동학적 및 약력학적 측면과 함께 다년간 광범위하게 연구되어 왔다. 하지만, 임신의 병태생리학에서 프로게스테론의 사용은 여러 이유로 인해 아직 논란의 여지가 남아 있는 실정이다. 임신에서 프로게스테론의 효과에 대한 근거가 명확하지 않고 사용량이나 투여 경로가 아직 확립되어 있지 않다.

프로게스테론은 그 흡수량에는 다소 차이가 있겠지만, 우리 몸 어느 곳에서도 흡수될 수 있어 경구 투여, 질 내 투여, 항문 좌제, 설하정, 경피 투여, 비강 투여, 근육 내로 투여된다. 현재 가장 흔히 사용되고 있는 투여 경로는 근육 주사와 질 내 투여이다. 천연 프로게스테론은 경구 투여했을 때 흡수되는 양이 극히 적다.

프로게스테론은 우리 몸의 glucocorticoids, androgen, mineralocorticoids 수용체에 결합하며, 어떤 수용체에 결합하느냐에 따라 자궁내막, 중추신경계, 혈관 및 체중, 여성 유방에 대해 다양한 효과를 나타난다. 프로게스토겐(progestogen) 또는 프로게스틴(progestin)이라 불리는 합성 프로게스테론 유사체(drospirenone, dydrogesterone, MPA, LNG)들은 천연 프로게스테론과 유사하면서도 다소 상이한 작용을 가진다. 합성 프로게스테론의 대부분은 progesteronic 작용과 antiestrogenic 작용을 가지지만, 천연 프로게스테론이 가지고 있는 antiandrogenic 작용이나, antimineralocorticoid 작용, GABAA를 통한 진정작용은 없다. 다만, drospirenone은 antiandrogenic 작용이나, antimineralocorticoid 작용도 나타낸다.
 
■ 프로게스테론의 대사

경구 투여된 프로게스테론은 장관 점막 및 간에서 5b-reductase, 5a-reductase, 3a- 및 20a-hydroxylase와 같은 효소에 의해 5a-pregnanolone, 5b-pregnanolone, 5a-pregnanedione과 5b-pregnanedione으로 대사된다. 이들은 GABAA를 통해 중추신경계에 영향을 주거나, 다른 수용체를 통해 항세포분열, 자궁수축 억제작용을 나타낸다. 또한, 프로게스테론은 질 점막을 통해 흡수될 수도 있는데, 이 경우 프로게스테론은 간을 거치지 않고 직접 자궁에 작용한다. 천연 미분화 프로게스테론을 질 내 투여하면, 투여 후 3-4시간 후면 골반 부위의 모든 프로게스테론 수용체들은 포화상태에 도달한다.

프로게스테론을 질 내 투여하면 근육 주사를 했을 때 보다 프로게스테론의 혈중 농도는 매우 낮지만, 질이나 자궁에 대한 효과는 매우 크게 나타난다. <그림 1> 따라서, 자궁근 수축 억제와 같은 자궁 표적 치료에는 질 내 투여가 유리하다.


■ 임신 유지에서 프로게스테론의 역할
 
1) 임신유지
프로게스테론은 자궁에 작용하여 자궁내막의 증식과 탈락막화에 관여한다. 수정란이 착상하지 않으면 프로게스테론이 소퇴되면서 프로스타글란딘이 증가하고 혈관 확장이 되고 자궁의 기능성 내막이 탈락하면서 생리가 시작된다. 반면 임신이 시작되면 프로게스테론은 프로스타글란딘 생성을 감소시키고 임신을 유지시키는데, 프로게스테론은 임신 시작과 함께 3~4주 만에 평소의 약 100배인 125~200 ng/ml까지 급격히 증가한다.

Arpad I Csapo는 근육 수축 물질인 actin과 myosin 분리하는데 성공했고, 임신 자궁에서 프로게스테론이 자궁 수축을 차단하여 초기 임신을 유지하게 하는 물질이며 프로게스테론 부족 시 유산이 발생할 수 있음을 발견했다. 1970년대 Csapo 연구진은 난관결찰술, 황체절제술을 시행한 여성에게 프로게스테론을 근육주사로 투여한 결과, 시술 후 감소했던 프로게스테론이 며칠 후 다시 증가했고 모두 유산 없이 임신이 유지됨에 따라 프로게스테론이 임신 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 보고했다(Am. J. Obstet. Gynecol. 1973;115:759).
 
2) 모체 면역조절
성공적인 임신은 모체 면역이 태아 세포에 대한 공격을 피하는 면역 관용에 달려있다.
임신 후 프로게스테론은 부착 분자의 생산을 증가시켜 수정란이 자궁내막에 정착되는 것을 증가시킨다. 정상적 임신이 진행되면 세포 면역반응이 감소하고, 항체 생성이 증가하며, Th1에서 Th2 활성으로의 전환이 일어난다. 만약, Th1이 활성화 된다면, IFNγ의 생성을 통해 대식세포가 활성화되는데, 이때 생성된 IFNγ은 Th2의 증식을 억제한다.

반대로, Th2가 활성화 될 경우 IL-10을 통해 IFNγ을 억제하고, 또한 IL-4와 5를 통해 항체를 생성하는 체액성 면역반응이 활발해진다. 따라서, 임신 초기에 모체의 면역이 Th2로 전환되면 항염 환경이 조성됨에 따라, 수정란이 착상하고 임신이 유지될 수 있다. 반면, Th1로 기울면, 전염증 과정을 거쳐 유산하게 된다. 착상이 이루어지는 과정에서 프로게스테론은 면역조절인자와 항염증 과정, 혈관 신생 등을 통해 필수적인 인자로 작용한다.

프로게스테론은 프로게스테론 유도차단인자(progesterone-induced blocking factor, PIBF)를 만들어 자궁에 새로 생긴 것들을 공격하지 말라는 신호를 면역체계에 보내 모체의 면역체계를 조정한다. PIBF는 황체에서 생산되는 프로게스테론의 농도에 따라 림프구에서 분비되는 단백질로, 임신을 Th2 상태로 조절한다. 실험에 따르면 프로게스테론을 억제하거나 특정 항체로 PIBF를 차단하면 유산이 발생한다. <그림 2>


프로게스테론은 모든 여성들이 임신 초기에 수정란을 받아들이는 기간동안 자연적으로 면역 휴지기(Immunity’s Pregnant Pause)를 가지게 하여 면역 반응을 거부상태에서 보호 상태로 전환시켜 임신을 안전하게 유지시킨다.
 
3) 자궁 수축 억제
1962년 Csapo 연구진은 프로게스테론은 자궁근 수축을 억제하고 옥시톡신은 자궁을 수축시킨다고 보고했다. 최근 10년간의 연구에서도 프로게스테론은 nitric oxide 합성을 억제하고 자궁근육층의 간극결합(gap junction) 생성을 억제하여 자궁 수축을 억제하고 자궁-태반 혈행을 개선시켜 임신을 유지시키데 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.

분만 후 자궁이 완전히 제거되기 전까지 프로게스테론의 혈중 농도는 크게 변하지 않지만, 여러 이유로 인해 임신 말기에는 자궁이나 태반에 있는 프로게스테론 수용체에 대한 친화력이 떨어짐에 따라 에스트로겐 대비 프로게스테론의 영향이 감소하여 자궁이 수축하게 된다.
프로게스테론은 자궁수축이 억제하기 때문에, 유산이나 조산을 방지하여 습관성 유산을 예방한다. 반면, 항프로게스테론제인 mifepristone이나 onapristone는 자궁을 수축시켜 유산이나 분만을 유도한다.

■ 유산 예방 효과
 
1) 습관성 유산에 대한 임상적 적용
임신 중 황체를 제거하면 유산이 되고, 황체기 부전에 프로게스테론을 투여하면 임신이 유지된다. 보조생식술에서 프로게스테론은 수정란 착상과 임신 유지에 많은 도움이 된다는 점, 그리고 RU 486이나 mifepristone과 같은 항프로게스테론제는 유산을 유발한다는 점 등은 프로게스테론이 임신 유지에 큰 영향을 준다는 임상적 근거이다. 임신 초기에 혈중 프로게스테론 농도가 낮으면 유산할 위험이 매우 높은데, 연구에 따르면 임신 초기에 프로게스테론을 질 내 투여하여 임신 유지 성공률을 증가시킨다고 한다.

2011년 Coomarasamy가 여러 프로게스틴 임상연구들을 메타분석한 결과, 프로게스틴은 유산을 대조군 대비 유의하게 감소시켰다. <그림 3>


재발성 유산 여성만을 대상으로 한 Cochrane하위군 분석에서도 프로게스토겐은 유산율을 위약 대비 62% 감소시키는 것으로 나타났다. 2009년 Daya Maturitas는 프로게스테론 임상연구들을 메타분석해서, 프로게스테론 요법은 일관성 있게 유효성을 나타내고 5명 당 1명은 성공적인 결과를 얻을 수 있다고 했다. 이런 임상 결과들을 바탕으로 볼 때, 프로게스테론은 유산을 방지하여 임신을 유지시키는데 중요한 역할을 한다
 
2) 면역이상에서 기인한 유산에 대한 효과
2003년 Di Renzo 연구진은 다양한 면역 이상으로 인해 유산을 3회 이상 경험한 유산 위험이 높은 여성 47명을 두 군으로 2 대 1 비율로 무작위 분류하여 천연 프로게스테론 고용량 또는 위약을 투여했다. 그 결과, 프로게스테론 치료군은 모두 임신 유지에 성공했다. 연구를 확대해서 고위험 유산 환자들 중 자가면역 음성군에게는 저용량 아스피린을 단독 투여했고 자가면역 양성군에게는 아스피린과 함께 프로게스테론을 병합 투여했다.

그 결과, 프로게스테론을 병합 투여한 자가면역 양성군의 출산 성공률은 아스피린만 단독 투여한 자가면역 음성군과 거의 비슷해서 프로게스테론이 면역이상으로 인한 유산 고위험 환자군에서도 임신 유지에 도움을 주는 것이 입증되었다. 따라서, 습관성 유산 예방을 위해 아스피린과 저분자량 헤파린과 함께 프로게스테론을 사용할 수 있다. 가장 효과적인 투여 경로는 질 내 삽입이며, 적정 투여량은 임신시작과 함께 1일 200-400 mg을 20주간 투여한다. 하시모토 갑상선염과 같은 자가면역이상 환자의 경우 유산을 방지하기 위해 코르티코스테로이드를 병용할 수도 있다.
 
■ 조산 예방 효과
 
1) 조산에 대한 효과
1990년 Keirse M은 프로게스테론이 조산을 예방할 수 있음을 메타분석을 통해 제시했다. 특히, 조산 경험이 있는 여성, 임신 중기 초음파 시 자궁경부가 짧은 여성이나 쌍둥이를 임신한 여성의 경우에는 프로게스테론이 조산 예방에 도움이 된다.
 
이는 2003년 da Fonseca EB 연구진이 주도한 이중맹검 임상시험에서 입증되었는데, 조산 위험이 높은 여성에게 24-34주에 매일 천연 프로게스테론 100 mg 좌제를 예방적으로 투여한 결과, 조산율이 위약 대비 50% 가까이 유의하게 감소했다(37주 이전 유산율; 13.8% vs 28.5%). 합성 프로게스테론인 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate (17-OHPc) 250mg을 16-20주 사이에 조산한 경험이 있는 여성에게 일주일마다 근육 주사한 결과, 이 또한 조산 방지 효과를 나타내었다(36.3% vs 54.9%, RR=0.66).

조산 경험이 있는 여성 518명을 대상으로 천연 프로게스테론 질 겔 1일 1회 투여와 17-OHPc 근육 주사 1주 1일 regimen을 비교한 임상 연구결과, 프로게스테론 질 겔이 근육주사보다 임신 유지 효과가 유의하게 더 큰 것으로 나타났다. 임신을 지속시키는 효과뿐만 아니라 천연 프로게스테론은 신생아 유병률과 약물 부작용의 위험이 유의하게 더 낮았다. 따라서, 천연 프로게스테론은 임신 유지 효과가 더 높으면서 더 안전한 것으로 나타났다(Acta Obstet Gynecol Scand. 2013;92:215). 유럽에서는 대부분 천연 프로게스테론을 사용하고 있다.
 
2) 자궁경부가 짧은 임산부에 대한 효과
임신 중기의 자궁경부 길이는 조산 위험에 대한 강력한 예측인자로, 임신 중기 초음파에서 조기 진통의 증상이 없고 자궁경부 길이가 25mm 이하로 진단된 임신부는 조산할 위험이 높다. 초음파를 사용할 수 없는 경우에는 CerviLenz와 같은 도구를 사용해서 자궁경부 길이 측정할 수 있다. 이 도구는 초음파와 100% 일치하는 결과를 나타내는 정확한 측정 도구이므로, 초음파를 사용하기 어려운 환경에서는 유용하게 사용할 수 있다.

2012년에 Romero R 등은 프로게스테론의 효과에 대한 5개의 논문을 종합하여 진통이 없고 자궁길이가 짧은 임산부 총 775명과 태아 및 영아 총 827명을 대상으로 한 메타분석 결과를 보고했다.
발표한 이 논문에 따르면, 프로게스테론 질정은 33주 이내에 발생하는 조산을 42% 감소시켰으며, 조산 감소 효과는 임신 28주부터 35주까지 일관성 있게 위약 대비 유의하게 큰 차이를 나타내었다. <그림 4>


뿐만 아니라 신생아 중환자실 입원, 호흡곤란증후군, 기계호흡, 신생아 저체중 발생률을 비롯한 신생아 유병률 및 사망률이 모두 위약 대비 유의하게 낮아 좋은 예후를 보여주었다. 이러한 프로게스테론의 조산과 신생아에 대한 효과는 이전에 조산 경험이 있는 임산부의 경우에도 일관성 있게 우세하게 나타났다.

이 연구는 프로게스테론이 임신을 유지시키는 효과와 함께 신생아의 상태(호흡곤란증후군 발생률이나 신생아 중환자실 입원률 등) 상태까지 개선시키는 효과가 있음이 보여주는 연구 결과이다. 반면, 17-OPHc는 자궁 경부가 짧은 임산부에서 조산을 감소시키지 못한다(Am J Obstet Gynecol. 2012 Nov;207(5):390.e1-8).

프로게스테론은 쌍둥이를 가진 자궁경부가 짧은 임산부에서도 조산을 감소시키고 신생아 유병률 및 사망률을 감소시켰다(Am J Obstet Gynecol 2011;12:003). 프로게스테론 질내 투여가 자궁이 짧은 임산부(무작위 배정 및 임신 24주 측정 시)와 임신 37주 이전에 자발적 조산을 경험한 임산부를 대상으로 한 하위군 분석 연구에서 이와 비슷한 결과가 최근에 또 보고되었다(Shuit et al BJOG 2014).

위와 같은 임상 연구 결과들을 근거로 하여, 질내 초음파로 자궁경부 길이가 짧은 임산부는 조산 방지를 위해 프로게스테론 예방적 요법을 받도록 근거 수준 A로 권고하고 있다(Semin Perinatol. 2009;33(5):334).
 
■ 절박 유산 예방 효과

천연 프로게스테론은 옥시톡신 유발성 자궁수축을 감소시키는 효과가 있지만, 효과 발현에 다소 시간이 걸리므로 급성 자궁수축을 억제하는데 적합한 약제가 아니다. 하지만, 급성 자궁수축 억제제인 ritodrine과 병용하면 자궁근 이완 효과를 증대시키는 효과가 in vitro와 in vivo에서 모두 나타났다.
프로게스테론을 베타 유사제(beta-mimetics)와 병용하면 상승 작용을 나타내면서 빈맥, 고혈당, 떨림과 같은 베타 유사제의 부작용을 감소시킨다. 프로게스테론을 니페디핀이나 인도메타신과 같이 사용한 in vitro 연구에서도 자궁 수축에 대한 상승작용을 나타내었다.
 
■ 프로게스테론의 사용에 대한 최신 지견

17-OHPc는 천연 프로게스테론에 비해 배아 치사율이 높고 분만 전후 태아 사망률이 유의성은 없지만 더 높은 경향을 나타내었다. 또한, 20주 이전에 조산할 위험이 더 높은 경향이 있다. 2013년 Cochrane Collaboration에서는 조산 위험이 높은 것으로 생각되는 임산부에 대해 조산 예방을 위해 천연 프로게스테론을 사용하도록 권고하는 리뷰를 발표했다.

이 리뷰는 총 8523명의 임산부와 12515명의 영아들을 포함하는 총 36건의 무작위 임상시험을 대상으로 한 메타분석 결과이다. 그 결과, 프로게스테론은 이전에 조산 경험이 있거나 초음파 검사상 자궁경부 길이가 짧은 임산부에서 영아의 유병률 및 사망률을 유의하게 감소시켜 영아의 건강에 좋은 영향을 주었다. <그림 5>


이에 따라 미국 산부인과 학회에서 제시한 SMFM 가이드라인이나 유럽 가이드라인을 비롯한 세계 산부인과학회 FIGO에서는 조산 방지에 천연 프로게스테론 질내 투여를 높은 근거 수준으로 권장하고 있다.
임산부를 정기 검진할 때 자궁경부 초음파를 반드시 해서 조산 위험을 평가해서 자궁경부의 길이가 짧으면 프로게스테론을 질내 투여하도록 한다. 자궁경부 길이 측정과 조산 방지를 위한 프로게스테론의 사용은 조산으로 인한 의료비 지출을 감소시킨다는 점에서 비용효율적이라고 할 수 있다.
 
■ 토론

Q : 습관성 유산을 하는 모든 임산부는 자궁경부 길이에 상관없이 프로게스테론을 사용하는 것이 좋을까요?

A : 미국에서는 천연 프로게스테론이 FDA 승인을 아직 받지 않았기 때문에 사용할 수 없습니다. 그렇기 때문에 17-OHPc만 보험이 적용되고, 천연 프로게스테론을 쓰면 약값을 개인이 지불해야 합니다. 따라서, SMFM의 미국 의사들은 17-OHPc가 자궁경부가 짧은 임산부에 조산 방지 효과가 있는지 근거가 확실하지 않기 때문에, 천연 프로게스테론질 제제를 쓸 것을 제안했습니다. 그런데, 이전에 조산 경험이 있는 임산부의 경우에는 태아돌연사나 고혈당과 같은 부작용이 발생할 수 있다는 것에 서면 동의한 후 약을 처방 받을 수 있습니다. 유럽에서는 이런 부작용이 나타날 위험이 훨씬 낮은 천연 프로게스테론 질 제제를 권고하고 있습니다. 조산 방지를 위해 17-OHPc는 잘 사용하지 않습니다.

Q : 한국에서는 천연 프로게스테론을 써야 한다는 말씀입니까?

A : 천연 프로게스테론이 이전에 조산 경험이 있는 여성에서 임신 유지 효과가 입증되었고, 합성 17-OHPc에 비해 효과가 더 좋고, 부작용은 더 적다는 임상적 근거들이 있습니다. 특히, 17-OHcP는 사용하는 동안 부작용으로 태아를 잃을 수도 있는 위험한 약입니다. 그렇기 때문에 17-OHP보다는 더 효과가 좋고 안전한 천연 프로게스테론을 권장합니다.

좌장 : 2012년 SMFM 가이드라인에 의하면 모든 산모는 36주까지 17-OHPc를 근육주사로 투여하도록 되어있습니다. 다만 프로게스테론 질내 투여가 근육주사보다 효과도 좋습니다. 특히 근육주사는 태아돌연사가 일어날 위험이 있는데, 미국에서는 천연 프로게스테론이 FDA 허가를 못 받아 17-OHPc를 사용하고 있는 실정입니다. 둘 다 사용이 가능한 우리나라에서는 둘 다 사용할 수 있습니다. ▣
 
 


Progesterone for the prevention of preterm birth

▲ 김석영 교수(가천의대)   

■ 사례발표

30세 초산모로 2012년 자궁근종절제술을 받았으며 현재 인공수정으로 임신한 상태였다. 임신19주5일에 자궁경관 길이가 2cm 이하이고 funneling sign이 있어서 전원되었다. 질출혈 및 복통을 호소하였고 내진에서 자궁이 1cm정도 개대 되었고 경부소실은 60%였다.

초음파검사에서 둔위(breech)였으며 자궁경부는 1.1cm 열려있었다. Fetal fibronectin은 양성, hsCRP도 상승되어 있었다.
응급자궁경부복축술을 시행하였는데 시행 10일째 또 벌어져서 bag bulging되었다. 복부를 통해 양수를 50 ml 제거 한 다음 다시 봉축술을 시행하였다. 이후 프로게스테론 질정을 3회/일 사용하면서 경과 관찰하였다. 임신33주까지 유지하여 분만하였고 신생아상태도 양호하였다.
 
■ 조기분만의 예측

그렇다면 조기분만을 어떻게 잘 예측할 수 있는가?
조기분만의 과거력이 상당히 중요한데, 의인성인지 혹은 자연발생적인 PTL/PROM인지, 조기분만의 횟수, 과거 조기분만이 임신 몇 주에 발생했는지를 사전에 중요하게 평가해야 한다.
진찰을 통해 cervical dilatation을 확인해 봐야 하며 최근에는 생체지표로 fibronectin이 유용하게 사용되고 있다. 그리고 초음파검사를 통해 자궁경관의 길이를 측정해야 한다.
 
■ 조기분만의 예방-프로게스테론(Progesterone) 치료

조기분만을 예방하기 위한 방법으로는 침대에서 안정을 취하는 것(bed rest), 영양공급, 구강치료(Periodontal care), tocolytics, 항생제, 자궁경부봉축술(Cerclage), 프로게스테론(Progesterone) 치료가 있는데, 오늘은 프로게스테론(Progesterone) 치료에 대해 자세하게 언급하고자 한다.

NEJM에 발표된 대규모 연구에서는 자궁경관의 길이가 15mm 이하로 줄어든 임신 20-25주 사이에 200mg의 micronized vaginal progesterone을 질내로 삽입했을 때 위약군 대비 임신34주 미만의 자연적인 조기분만을 현저히 막아 줄 수 있는 것으로 나타났다(19% vs. 34%, RR,0.56; p=0.02).

또 다른 연구에서는 임신 19~24주에 32,091명의 임산부를 대상으로 cervical screening을 한 후 자궁경관의 길이가 10~20mm인 465명을 대상으로 90mg vaginal progesterone gel을 사용한 군과 사용하지 않은 군으로 나누어 진행하였는데, progesterone gel을 사용한 군에서 임신33주 이상으로 임신을 유지하는 결과가 나타났다. 임신28주 미만, 임신35주 미만의 조기분만, 신생아 호흡곤란증후군(neonatal RDS), 출생체중(BW)<1500mg인 비율이 progesterone gel을 사용한 군에서 유의하게 개선되었다.

프로게스테론(Progesterone)은 그 종류(type)와 투여경로, 용량에 따라 나뉘는데, 17α-hydroxy progesterone caproate (17OHPC) 성분의 근육주사로 매주 250mg씩 투여하는 제제가 우리나라에도 들어와 있고 natural micronized progesterone의 경우 질정 제제가 현재 사용되고 있으며, vaginal gel과 경구용 제제도 사용되고 있다<그림 1>.


자궁경관의 길이를 측정하는 방법은 직선이 안되면 curved distance로 측정하는 것도 유용하고 two end-to-end straight로 측정한다<그림 2>.

 


대개 3cm 이상이 되면 충분히 cervix가 있다고 하고, 짧은 자궁경부(short cervix)와 조기분만의 연관성은 이미 많은 연구에서 보고되어 왔다.
Fonseca 등의 연구와 Hassan 등의 연구 두 가지를 가지고 각각 10,000명의 가정된 코호트 상에서 프로게스테론(progesterone)의 유용성을 비교하는 논문이 발표되었다. Fonseca 등의 연구에서 조기분만율은 프로게스테론(progesterone) 사용군에서 19.2%, 위약군에서 34.4%였다.

Hassan 등의 연구에서 조기분만율은 프로게스테론(progesterone) 사용군에서 8.9%, 위약군에서 16.1%였다. 결과적으로 프로게스테론(progesterone) 사용으로 25명(Fonseca 등의 연구), 17명(Hassan 등의 연구)에서 조기분만을 예방하는 결과가 나타났다<그림 3>.


그리고 초음파 검사의 효과가 어는 정도인지 계산해 봤을 때, 400회의 초음파 검사를 통해 1번의 조기분만을 예방할 수 있으며, 프로게스테론(progesterone)으로 치료받은 7명의 산모에서 1번의 조기분만을 예방할 수 있는 것으로 나타났다.

프로게스테론(progesterone)은 조기분만의 과거력이 없고 우연히 초음파로 발견된 경우에 있어서도 효과가 있는 데, 임신33주 이전의 조기분만 위험을 48%까지 감소시켜 주는 것으로 보고되어 있다.
증상이 없는데 자궁경관의 길이가 20mm 이상인 경우 오히려 사용을 권하고 있으며, 자궁경관의 길이가 21~25mm일 경우 7~14일 이내에 다시 한 번 검사해서 판단하라고 제시되고 있다.
 
■ 조기분만의 예방-자궁경부봉축술

자궁경부봉축술(Cervical cerclage)은 조기분만의 과거력이 있는 산모에서 예방적 intervention을 하는 것으로서, 구조적 지지(Structural support) 역할을 하고 biochemical barrier로서 ascending pathogens으로부터 세포막을 보호해 주는 역할을 한다.
 
자궁경부봉축술은 긍정적인 측면도 있지만 evidence-based practice로서 아직 논쟁거리가 남아 있다. 정말 필요한 수술인지, 수술로 인한 위험은 없는지 등 문제가 있지만, 환자 입장에서는 수술의 좋고 나쁨을 떠나 예방적인 치료를 통해 잘 출산할 수 있는 결과를 생각한다면 긍정적으로 생각할 수 있지 않을까 한다.

2004년 Lancet에는 짧은 자궁경부(short cervix)를 가진 여성에서 조기분만을 예방하기 위한 자궁경부봉축술의 효과를 평가한 무작위 대조연구가 발표되었다. 총 47,123명에서 임신22~24주에 자궁경관 길이를 스크리닝하였으며, 단태임신(Singleton pregnancy)으로 자궁경관의 길이가 1.5cm 이하인 산모 470명을 Shirodkar cerclage를 한 군과 치료하지 않은 군으로 나누어 평가하였다. 일차 평가는 임신33주까지의 임신지속 유지정도로 정하였다. 이 연구에서는 자궁경부봉축술을 시행한 군과 치료하지 않은 군에서 주산기(혹은 산모) 사망률 및 이환율에서 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다.

짧은 자궁경부를 가진 여성에서 조기분만을 예방하기 위한 Ultrasound-Indicated Cerclage의 효과를 알아보는 다기관, 무작위 연구도 실시되었는데, 조기분만의 과거력이 있는 302명 산모를 대상으로 자궁경부봉축술을 했을 때 previable birth의 위험을 줄이고 이를 통해 주산기 사망을 줄일 수 있는 것으로 나타났다. 하지만 임신35주까지 임신을 유지하는데는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 그리고 funneling이라든지, cervical shortening의 기능이 이것과 관련되어 조기분만의 위험을 예측하는데 도움이 되지 않는다고 얘기하고 있다.
 
■ 다태임신에서 조기분만의 예방

다태임신의 경우, 교과서에는 자궁경부봉축술이나 프로게스테론(progesterone) 치료든 어떤 치료도 큰 효과가 없는 것으로 나와 있다. 제 개인적인 생각으로는 다태임신이 조기분만의 다른 병인 중 하나로 되어 있어서 단순하게 자궁경부봉축술이나 프로게스테론 치료만으로는 설명이 안되고 다른 접근이 필요하지 않나 생각된다. 최근에는 프로게스테론(progesterone)을 사용했을 때 임신연장의 효과가 있다는 보고도 나오고 있다.
 
■ 응급 자궁경부봉축술

응급 자궁경부봉축술(Rescue Cerclage)에 관한 논문을 살펴보면, 자궁이 열려서 오는 산모를 대상으로 아무런 처치를 하지 않고 bed rest하는 경우와 응급 자궁경부봉축술을 하고 bed rest를 하는 경우로 나누어 비교한 연구가 있다. 임신22~23주에 해당하는 23명의 산모를 대상으로 했고, 산모들은 30일간 입원하였고 1주간 항생제를 사용하였다. 연구결과, 응급 자궁경부봉축술을 한 군에서 보통 분만주수가 4주 정도 더 길었고, 특히 previable states에서 임신을 연장함으로써 신생아 이환율 및 생존율을 개선시키는 것으로 나타났다. 그렇지만 응급 자궁경부봉축술을 할 때 양수천자(amniocentesis)나 genital tract 감염여부에 대해서는 근거가 아직 불충분한 상태이다.
 
■ 조기분만의 예측지표로서 fetal fibronectin

최근 fetal fibronectin (fFN)이 조기분만을 예측할 수 있는 지표로 중요하게 생각되고 있다. 자궁경관의 길이와 상관없이 cervix내 콜라겐 사이에 있는 물질군이며, 이것이 존재하지 않을 때 긍정적인 임신 연장효과가 있는 것을 기대할 수 있고, 고위험 여성에서 이상이 없음을 확인하는 reassuring test로 상당히 유용하다고 보고되고 있다.
 
■ 프로게스테론 질정과 자궁경부봉축술의 효과 비교

반복된 조기분만에서 프로게스테론 질정(vaginal progesterone)과 자궁경부봉축술 중 어느 것이 더 좋은지에 대해 평가한 논문이 발표되었다.
조기분만의 과거력이 있는 단태임신에서 어떤 관리가 좋은지에 대한 논문인데, 조기분만의 과거력이 있는 임신16~23주 산모에서 자궁경관의 길이를 측정하고, 임신16주에서 36주까지 intramuscular 17-hydroxyprogesterone caproate (17P)를 예방적으로 투여하면서 자궁경관의 길이가 25mm 이하로 떨어질 때는 자궁경부봉축술을 같이 시행하도록 했다. 이 연구에서는 자궁경부가 짧아지는 경우 프로게스테론을 같이 사용함으로써 효과적인 임신기간의 연장을 기대할 수 있는 것으로 제시하고 있다.
 
■ SMFM(2012)이나 ACOG(2012) 가이드라인

SMFM(2012)이나 ACOG(2012) 가이드라인에서도 자궁경부봉축술과 함께 프로게스테론(progesterone)을 사용하도록 권고하고 있다. 우선 SMFM 가이드라인을 자세히 살펴보면<그림 4>, 단태임신에서 조기분만의 과거력이 없는 경우 임신18~24주에 질식초음파로 자궁경관의 길이를 측정하고 자궁경관의 길이가 2mm 이하이면 프로게스테론 질정을 사용하고 2mm을 초과하면 통상적인 치료를 하면 된다.


조기분만의 과거력이 있는 경우 임신16주부터 intramuscular 17-hydroxyprogesterone caproate (17P)를 사용하다가 질식초음파로 자궁경관의 길이를 측정하여 자궁경관의 길이가 25mm 미만이면 자궁경부봉축술을 한 후 17P를 계속 사용하고 25mm 이상이면 17P만 계속 사용하도록 권고하고 있다.

ACOG 가이드라인을 보면<그림 5>, 초음파로 짧은 자궁경부가 확인된 경우 다태임신은 결과를 개선시킬 수 있는 intervention이 없지만 단태임신은 조기분만의 과거력이 없는 경우 임신24주 이전에 자궁경관의 길이가 20mm 이하이면 프로게스테론 질정의 사용을 적극적으로 권고하고 조기분만의 과거력이 있는 경우 임신16주부터 프로게스테론을 사용하고 임신24주 이전에 자궁경관의 길이가 25mm 이하로 줄어들면 자궁경부봉축술을 하고 계속해서 프로게스테론을 함께 사용하는 것을 권고하고 있다.


단태임신의 경우 조기분만을 예방하기 위한 프로게스테론의 사용에 대한 여러 가지 연구들이 계속해서 보고되고 있다. 지금까지 나온 근거로는 프로게스테론을 적극적으로 사용하는 방향으로 가고 있다. 과거에는 예방적 자궁경부봉축술을 한 다음 자궁경관의 길이가 어느 정도 유지되는 경우 프로게스테론을 적용하는 것에 조금 보수적이었는데 최근에는 자궁경부봉축술을 하고 프로게스테론을 추가적으로 사용하는 방향으로 바뀌고 있다.
 
■ 프로게스테론 질정 vs. 프로게스테론 근육주사
프로게스테론 질정은 본인이 매일 질내 깊숙이 삽입해줘야 하고 intramuscular 17-hydroxyprogesterone caproate (17P)는 일주일에 한 번씩 근육주사를 맞아야 한다<그림 6>.

 
편의성 측면에서는 양면성이 있는 것 같다. 프로게스테론 질정은 자궁 및 자궁내막에서의 농도가 높으며, 소화기나 간을 bypass하기 때문에 부작용이 적은 장점이 있지만 모니터링이 쉽지 않다. Intramuscular 17-hydroxyprogesterone caproate (17P)는 지속적인 혈중농도를 유지할 수 있기 때문에 모니터링이 쉽다.

순응도 측면에서 보면 프로게스테론 질정은 질분비물, 자극감이 순응도에 영향을 주며 intramuscular 17-hydroxypro-gesterone caproate (17P)는 주사부위 합병증이 유발될 수 있어 순응도에 영향을 미칠 수 있다.
 
■ 요약

질식초음파를 통한 정확한 자궁경부의 측정은 조기분만의 예측 및 치료에 중요하다. 프로게스테론 질정은 과거력과 증상이 없는 짧은 자궁경부를 가진 여성에서 조기분만을 예방하는데 효과가 있다.
자궁경부봉축술(원형결찰술, 원형봉합술)은 조기분만의 과거력이 있는 고위험 여성에서 자궁경관의 길이가 15mm 미만일 때 임신24주 미만의 출산을 낮출 수 있다.
자궁경부봉축술을 시행한 고위험 여성에서 프로게스테론 질정의 추가는 조기분만을 낮출 수 있다.
 
■ 정리

좌장 : 추가로 몇 가지 더 말씀드리면, 먼저 기술적인 면에 repeat cerclage를 말씀하셨는데 예전에는 책에 repeat cerclage를 하지 말라고 되어 있었습니다.

제가 약 30명의 산모를 대상으로 한 연구를 ACTA. 저널에 발표했는데 확실히 하는 것이 좋아지는 것 같습니다.
오늘 아침에도 2명의 산모에서 cerclage가 풀려서 새로 했는데, 두 명 모두 기술적으로 문제가 있었습니다. 겁을 내서 너무 끝에만 살짝 묶어 놨었습니다.

Mcdonald’s Cerclage를 할 때 노트를 조금 위로 해서 묶어야 합니다.
뒤쪽에 깊이 해서 하고 노트를 길게 해야 합니다. Rescue cerclage를 할 때 밀어 넣을 때 고민인데, cerclage balloon을 만들어 내서 101명을 대상으로 한 결과를 7월에 저널에 발표됩니다.
Lee Cerclage balloon이라고 명칭하여 영국, 프랑스, 호주에 판매하는 것을 추진하고 있고 지난주에 심평원에서 통과하여 조만간 사용할 수 있을 것입니다.

Ultrasound-Indicated Cerclage가 참 어려운데 저는 device를 4개를 만들었습니다. 자궁경관의 길이를 uni-meta로만 보지 말고 꼭 speculum으로 보시기 바랍니다. 어떤 경우 ECM이지만 membrane이 다 보입니다.

저는 cervical length 하나로 조기분만을 예측하는 것은 권하지 않고 2D이기 때문에 분명히 밑을 보면, 설사 2.5cm이라도 열린 것이 있고 2.0cm이라도 닫힌 것이 있습니다. 너무 초음파에만 의존하는데 내진을 해보기 권합니다.
Routine screening하는 것을 말씀하셨는데 반드시 임신16주부터 시작해서 병력이 없어도 확인해야 합니다.
Short cervix에 funneling sign이 같이 있는 것이 나쁜 것이고 가끔 애매모호한 경우 배를 눌러보면 cervix가 들어갈 수 있고 제일 짧았을 때를 재는 것이 좋습니다.

오늘 바쁘신데도 불구하고 이 자리에 참여해주셔서 감사드리며, 많은 것들을 배워갈 수 있는 자리였기를 바랍니다. ▣

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