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The treatment of Cardiovascular Disease, how to move forward?

일 자 : 2014년 10 월 27일 월요일 18:30 장소 : 밀레니엄서울힐튼호텔 타이판 (B1) 주최 : 후생신보

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후생신보
기사입력 2014/10/27 [15:31]


 
▲ 좌 장 : 양주영 교수(일산공단병원)    
1. CAD management: The BASIC treatment for the prevention of cardiovascular disease

김철호 교수(서울의대)
 
2. HF management: New therapeutic approach for the management of heart failure

김기식 교수(대구가톨릭의대)
 
Panel
이건주 교수(인제의대), 정상만 교수(건국의대), 채성철 교수(경북의대)

 

CAD management : The BASIC treatment for the prevention of cardiovascular disease 
  
▲ 김철호 교수    

최근 ACEI와 ARB의 효과를 비교하는 메타분석 결과가 발표되었는데, ARB-MI paradox가 문제가 되었다. 이에 메타분석 결과를 중심으로 관상동맥질환 환자를 어떻게 관리해야 할지 자세히 살펴보고자 한다.
 
안정형 관상동맥질환 관리에서 ACEI, ARB의 사용

Cardiovascular disease continuum은 내피세포 기능부전으로 인해 관상동맥질환이 생기고 심근경색이 발생하여 좌심실의 기능이 저하되면 심부전으로 사망에 이르게 되는 것을 말한다.

안정형 관상동맥질환의 관리는 협심증 증상의 완화와 심혈관계 사건(event)의 예방으로 나누어 볼 수 있는데, ESC 가이드라인에서는 예방 관리를 위해 아스피린, 스타틴, ACEI, ARB를 사용하도록 권고하고 있다. 특히 예방 관리에 있어서 ACEI(혹은 ARB)의 사용은 Class I, Level A로 강력하게 권고되고 있다.

물론 ACEI를 사용한 모든 임상연구에서 총 사망률, 심혈관 사망률, 비치명적 심근경색, 뇌졸중의 발생이 감소한 것은 아니다. ACEI를 사용한 대규모 연구인 HOPE나 EUROPA에서는 ACEI가 위약 대비 심혈관계 사건(event)의 발생을 유의하게 감소시켰지만 PEACE나 QUIET에서는 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
 
이에 반해 ESC 가이드라인에서는 ARB를 ACEI를 사용할 수 없는 경우 사용 가능한 대체치료제(alternative therapy)로 권고하고 있다. 또한 안정형 관상동맥질환에서 ARB의 효과가 입증된 연구는 없다고 제시하고 있다.
이러한 임상 데이터에도 불구하고, 실제 진료현장에서 ACEI와 ARB의 처방비율은 1:20으로 ARB가 더 많이 처방되고 있다.
 
■ ACEI와 ARB를 비교한 메타분석 결과

ACEI와 ARB의 효과를 비교한 2007년도 메타회귀분석 결과를 보면, ACEI는 관상동맥질환의 발생을 줄이지만 ARB는 줄이지 못했다<그림 1>.


 
물론, 뇌졸중이나 심부전의 감소는 두 약제간 차이가 없었다. 좀 더 자세히 살펴보면, ACEI에 관한 39개 연구를 메타분석한 결과에서 ACEI는 경쟁약물에 비해 총 사망, 심혈관 사망, 뇌졸중, 심근경색을 유의하게 감소시켰다.
반면 ARB에 관한 11개 연구를 메타분석한 결과에서는 ARB가 경쟁약물에 비해 뇌졸중만을 유의하게 감소시켰고 심근경색의 발생은 오히려 더 증가시킬 수 있는 것으로 나왔다<그림 2>. 이러한 데이터는 ARB-MI paradox의 원인이 되었다.

2013년 J Am Coll Cardiol.에 심부전이 없는 환자에서 ACEI와 ARB의 효과를 메타분석한 결과가 발표되었다. 26개 연구, 108,212명의 환자를 대상으로 했는데, ARB와 위약을 비교한 13개 연구(n=54,421)와 ACEI와 위약을 비교한 13 연구(n=53,791)가 각각 포함되었다.

메타분석 결과, composite outcome이 ARB에서는 8%, ACEI에서는 17% 감소하였으며 모든 원인으로 인한 사망은 ARB에서는 차이가 없었고, ACEI에서는 경계선상(marginal)의 차이가 보였다.
각각의 outcome에 대해 살펴보면, composite outcome은 ACEI와 ARB에서 모두 차이를 보였고 뇌졸중 및 새로운 당뇨병의 발생도 다른 약물에 비해 ACEI와 ARB에서 효과가 있는 것으로 나타났다<그림 3>.

모든 원인으로 인한 사망은 ACEI만 감소시키는 것으로 나왔고, 새로운 심부전의 발생 및 심근경색도 ACEI만 감소시키는 것으로 나왔다<그림 4>.

Outcome에 대한 개별 약물들의 효과는 heterogenous한 결과를 보이는데, ARB는 olmesartan 연구에서 뇌졸중이 많이 감소하는 것으로 나타났다.
ACEI는 ramipril 연구에서 심혈관계 사망이 감소하는 것으로 나왔고 perindopril 연구에서 심근경색과 심부전의 발생이 많이 감소하는 것으로 나타났다<그림 5>.

ACEI에 대한 메타분석 결과는 대부분 perindoproil 효과에서 기인함을 알 수 있다.
ARB-MI paradox를 리뷰하기 위해 2011년 BMJ에 발표된 메타분석 결과를 보면, ARB에서 active drug 대비 심근경색의 상대위험도가 4% 증가하였는데 통계학적으로 유의하지는 않았다. 그리고 ARB를 위약과 비교했을 때 심근경색 발생에 대한 상대위험도는 감소하지 않았다. 즉, ARB는 심근경색 발생을 감소시키지도 증가시키지도 않는다고 할 수 있다.

ACEI와 ARB는 RAAS에 작용한다는 비슷한 점이 있지만 그 효과는 똑같다고 할 수 없다. 그 이유는 심근경색, 심부전, 사망 위험을 감소시키는데 있어서 ACEI가 ARB보다 훨씬 더 효과적이기 때문이다.
 
■ Perindopril의 이로운 효과

지금까지 ACEI와 ARB에 관한 많은 임상연구들이 시행되어 왔는데, perindopril 역시 cardiovascular disease continuum을 증명하기 위한 많은 연구(ASCOT-BPLA, ADVANCE, PROGRESS, EUROPA, PREAMI, HYVET)들이 진행되어 왔다.

Perindopril은 ACEI 중에 가장 높은 Through-to-Peak ratio(T/P ratio)를 가지고 있으며, tissue ACE affinity도 다른 ACEI에 비해 더 높다(Am J Hypertens. 2005;18:142S-154S). 또한 관상동맥질환 환자에서 정상인과 비슷한 정도로 bradykinin level을 증가시키는 것으로 나타났다(Cardiovascular Research 73 (2007) 237-246)<그림 6>.

그리고 고혈압 환자를 대상으로 한 전향적, 무작위 연구에서 perindopril은 내피세포 기능부전을 유의하게 개선시켰으며(Hypertension 2003;41), in vitro 및 in vivo 연구에서 perindopril은 내피세포의 apoptosis를 감소시키는 것으로 나타났다(Cardiovasc drugs ther. 2007 Dec;21(6):423-9).
109명의 고혈압 환자를 대상으로 20주간 실시된 연구에서는 perindopril이 대동맥 탄성도(aortic distensibility)와 동맥 경직도지수(aortic stiffness index)를 개선시키는 것으로 나타났다(Med Sci Monit. 2009;15(7):PI41-45)<그림 7>.

EUROPA의 Post-hoc analysis로 118명의 관상동맥질환 환자를 perindopril 8mg/aspirin/statins 투여군과 placebo/ aspirin/statins 투여군으로 나눈 후 1년간 진행한 연구에서는 perindopril 8mg/aspirin/statins 투여군에서 죽상경화성 플라크가 퇴행(regression)하였다(Coronary Artery Dis. 2009;20:409-414).
그리고 관상동맥질환 환자를 대상으로 한 EUROPA substudy에서는 perindopril 투여군에서 위약군 대비 염증성 지표인 TNF-α가 감소하는 것으로 나타났다(Cardiovascular Research 73 (2007) 237-246).
 
■ 결론

ACEI와 ARB의 효과는 임상근거 상 전혀 같지 않으며, 심근경색, 심부전, 사망 위험을 감소시키는데 있어서 ACEI는 ARB에 비해 훨씬 더 효과적이다.
ESC 가이드라인에서는 안정형 관상동맥질환 환자의 예방관리를 위해 ACEI를 사용하도록 권고하고 있으며, ARB는 대체치료제로만 제시하고 있다.
ACEI가 ARB보다 더 낫다는 것에 대한 임상적 근거는 대부분 perindopril을 중심으로 한 연구에서 나왔다고 할 수 있다. ▣
  
Discussion

 
▲ 이건주 교수   
이건주 교수 : ARB-MI paradox가 크게 이슈화 되었는데, VALUE 연구에서 가장 극명하게 나타났습니다. 지금 봐서는 어떻게 생각하시는지요?

김철호 교수 : ARB-MI paradox는 ONTARGET 연구에서 볼 때 없다고 생각해도 될 것 같습니다.
ACEI와 ARB를 직접적으로 비교한 연구가 있기 때문에 그렇게 생각해도 되지 않을까 합니다.

이건주 교수 : 심근경색 환자의 경우 intervention하고 나서 약을 사용하게 되는데 ACEI를 사용하는 것을 습관적으로 해야 할 것 같습니다.

▲ 정상만 교수    
정상만 교수 : 작년에 나온 메타분석 결과에서 ARB보다 ACEI에 보호효과(protective effect)가 있다는 것이 굉장히 중요한 것 같습니다.
현재 우리나라 시장이 왜곡되어 있다고 말씀하셨는데 가장 큰 이유는 순응도(adherence) 때문으로 생각됩니다. 앞으로 그런 점이 개선된 ACEI가 개발된다면 좋겠지만 원칙적으로 쉽지는 않을 것 같습니다.

김철호 교수 : 사실 편하니깐 ARB를 많이 처방하게 되는데, 환자의 측면에서는 이로운 효과가 많은 ACEI를 적극적으로 처방해야 하지 않을까 합니다.

▲ 채성철 교수    
채성철 교수 : 아무리 좋은 검사방법이 개발되어도 그 검사를 시행하는데 힘이 들면 자주 하지 않게 됩니다. 마찬가지로 약제를 사용할 때도 빈도가 잦고, 또 환자가 불편을 느낄 수 있는 부작용이 예상되면 비록 부작용의 강도가 심한 것이 아니더라도 잘 사용하지 않게 됩니다.

아마도 이런 이유로 심근경색 환자가 intervention을 했는데 전환효소억제제를 사용하고 기침을 하게 되면 번거로우니까 그냥 안지오텐신수용체차단제를 ARB를 사용하데 되는 것이지요는 것입니다. 하지만 나이 든 사람에서는 ACEI를 많이 사용하는 편입니다.

김철호 교수 : 기침을 조금 해야지 aspiration pneumonia에 걸리지 않습니다. 실제로 매운 고추를 먹으면 aspiration pneumonia이 덜 걸립니다. Capsicin 이 기침을 유도하는 작용이 있기 때문에 그렇다고 알려져 있고 ACEI도 경한 기침을 유발할 수 있는데 노인에서는 오히려 aspiration pneumonia을 막아줄 수 있습니다.

김기식 교수 : 그래도 기침은 참기 어렵습니다.

채성철 교수 : 조금 전에도 말씀 드린 바와 같이 모든 검사방법이의 시행이나 약제의 사용에서 경우 사용편의성이 그 검사나 약제의 사용 빈도에 미치는 영향은 매우 크다고 생각됩니다.

김철호 교수 : 기침으로 약을 중단하는 경우가 5명에서 1명 정도 있다고 해도 처음부터 아예 사용하지 않는 것은 문제가 있습니다.

채성철 교수 : 앞으로도 안지오텐신수용체차단제가 전환효소억제제 보다 더 우수하다는 데이터는 나오기가 어려울 것으로 생각됩니다. ▣
 


HF management : New therapeutic approach for the management of heart failure 
▲ 김기식 교수  
최근 새로운 작용기전으로 심박수만을 선택적으로 조절하는 약제인 ivabradine이 개발되어 주목을 받고 있습니다. 이에 ivabradine이 나온 이후 심부전의 치료 및 관리가 어떻게 바뀌고 있는지에 대해 살펴보고자 한다.

혈액 공급을 위해서는 심장의 이완기가 길면 유리하고, 산소수요 측면에서는 심장이 효율적으로 움직이되 심박수를 낮춰 주어야 한다. 심박수가 상승하면 심근에 허혈이 유발된다는 것은 이미 잘 알려져 있는 사실이다. 그러므로 심박수를 잘 조절하는 것이 심부전 치료에 있어서 매우 중요하다고 하겠다.
 
Ivabradine의 작용 기전

동방결절(SA node)은 심장에서 떼어내도 한동안은 수축하는 것으로 보고되어 있다. 동방결절의 electric current는 심방 혹은 심실의 근육세포(muscle cell)와는 다르며, 자발적으로 depolarization되는 동방결절의 작용으로 인해 심박동이 생성되고 조절된다.

Funny channel(f-channel)은 심장의 동방결절에 주로 존재하는 이온통로로서 Na+과 K+ 이온이 모두 통과하는 채널인데, cyclic adenosine monophosphate(cAMP)에 의해 서도 활성화되는 특성이 있다. 동방결절의 활동전위와 전류를 보면, 수축기에 이온의 이동을 볼 수 있는데, F-channel을 통해서는 이완기에 Na+과 K+ 이온이 세포 내부로 유입된다. K+은 K cannel을 통해, Ca2+은 Ca channel T-type, Ca channel L-type을 통해 수축기에 내부로 많이 유입된다.

Ivabradine은 funny channel을 선택적으로 차단함으로써 이완기 탈분극의 기울기(diastolic depolarization slope)를 23.8% 완만하게 조절하여 심박수를 감소시킨다<그림 1>.

Ivabradine은 F-channel의 intracellular side를 차단하여 이온의 유입을 막는데, 심박수가 높을 때는 f-channel을 차단하지만 심박수가 높지 않을 때는 거의 작용하지 않는다. 즉, ivabradine의 심박수 조절 효과는 기저 심박수에 따라 다르게 나타난다. Ivabradine을 7.5mg bid로 투여받은 환자들을 대상으로 한 Pooled analysis에서 보면, 기저 심박수가 분당 85회 이상으로 높은 경우에는 심박수가 평균 21.5회 감소하며 기저 심박수가 분당 60`64회로 낮은 경우에는 심박수가 평균 5.6회 감소하는 것으로 나타났다(Am J Ther 2008;15:461-73) <그림 2>.
 
■ 베타차단제와 ivabradine의 비교

그리고 ivabradine은 심박수 조절에 있어서 베타차단제와 몇 가지 차이점을 보인다. 베타차단제는 interval이 연장될 때 수축기가 길어지는 반면 ivabradine은 이완기 충만시간(diastolic filling time)을 증가시킴으로써 관상동맥혈류(coronary blood flow)를 좋게 한다.

Ivabradine과 atenolol을 비교연구한 임상시험에서 ivabradine은 atenolol에 비해 운동 시 관상동맥 혈류량을 약 40% 증가시켰다(Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284:H676-82). 그리고 ivabradine과 propranolol을 비교한 임상에서 보면, propranolol은 운동자극에 따라 심박수가 상승하면 박출량(stroke volume)을 감소시키지만, ivabradine은 관상동맥 확장효과를 보존하기 때문에 박출량을 크게 감소시키지 않는다.
 
또한 propranolol은 좌심실의 수축력을 유의하게 감소시키는데 반해 ivabradine은 안정시와 운동시 모두 좌심실 수축력을 거의 유지하는 것으로 나타났다. 결과적으로 ivabradine은 심박수를 감소시키면서도 전체적인 심박출량에는 변화를 주지 않는 장점이 있다(J Pharmacol Exp Ther 1995;275:6596).

■ Ivabradine의 허가사항

Ivabradine의 허가사항을 살펴보면, 만성 안정형 협심증에 대해서는 이미 외국에서 허가를 받았고, SHIFT 연구 결과로 인해 만성 심부전에 대해서도 허가를 받게 되었다.

SHIFT 연구가 발표된 이후 가이드라인에도 변화가 있는데, 2012년 ESC 가이드라인에서는 수축기 심부전 치료 시 ACEI/ARB와 베타차단제, MR 길항제(eplerenone/ spironolactone)를 차례로 사용하고, 이러한 치료에도 불구하고 증상이 지속되면서 좌심실 구출률(LVEF)이 35% 이하로 낮고 정상 동리듬이면서 심박수가 70bpm을 초과하는 환자에서는 ivabradine을 추가로 사용할 수 있다고 권고하고 있다.
 
■ SHIFT 연구에서 입증된 ivabradine의 효과

심부전 환자에서 증상완화 및 사망률 감소도 중요하지만 입원율을 감소시키고, 삶의 질을 개선시키는 것도 매우 중요하다.

SHIFT 연구는 최근 발표된 심부전 관련 임상연구 중 매우 성공적인 결과를 보여 준 연구라 할 수 있다. 중등도~중증의 만성 심부전 환자 중 LVEF 35% 이하이고 정상 동리듬, 심박수 70bpm 이상이면서 최적의 치료(RAS 차단제, 베타차단제, 이뇨제)를 받고 있는 환자를 대상으로 ivabradine의 심혈관 개선 효과를 평가하고자 하였다.

Ivabradine 투여군과 위약군에 각각 3,241명, 3,264명의 환자가 포함되었는데, 기저시점에서 양 군간 환자들의 특성에는 유의한 차이가 없었다. 특징적인 점은 약 67%의 환자가 허혈과 관련된 심부전을 가지고 있었다.
양 군 모두 평균 심박수는 80bpm이었고, 평균 LVEF는 29%였으며, 평균 수축기 및 이완기 혈압은 약 122mmHg, 76mmHg였다. 기존에 사용하고 있던 치료제는 베타차단제, ACEI(또는 ARB), 이뇨제, 알도스테론 길항제, 디기탈리스, ICD/CRT였고, 사용비율은 양 군에서 비슷하였다.

연구결과, ivabradine 투여군과 위약군 사이에 초기부터 심박수에 유의한 차이가 나타났다.
분당 심박수는 위약군에 비해 ivabradine 투여군에서 평균 10회 정도 더 낮았고 이러한 차이는 약 3년간의 연구기간 내내 유지되었다<그림 3>.

심혈관 사망이나 심부전 악화로 인한 입원으로 정의된 primary composite endpoint의 경우, ivabradine 투여군은 위약군 대비 18%의 상대위험도 감소를 보였다(p<0.0001)<그림 4>.

특히 심부전으로 인한 입원율에 있어서 ivabradine 투여군은 위약군 대비 26%의 상대위험도 감소를 보였다(P<0.0001). 심부전으로 인한 사망에 있어서도 ivabradine 투여군은 위약군 대비 26%의 상대위험도 감소를 보였다(p=0.014).

Echocardiography substudy도 실시하였는데, ivabradine 투여군은 좌심실 구출률이 약 2.4% 향상되었지만, 위약군에서는 -0.1%로 큰 차이가 없었고 양 군간 통계학적으로 유의한 차이가 나타났다(△△=2.7; p<0.0001).

입원 및 재입원을 포함해 심부전으로 인한 누적 입원율을 post hoc analysis했을 때, ivabradine은 위약대비 심부전으로 인한 누적 입원율을 유의하게 감소시켰다(IRR=0.75, P=0.0002)(Eur Heart J 2012;33:2813-20). 1991년 SOLVD 연구에서는 위약군 대비 ACEI군에서 심부전 사망률이 감소하는 것으로 나타났는데, 1999년 CIBIS II 연구에서는 ACEI군에 비해 베타차단제군에서 심부전 사망률이 더 감소하였다.

2010년 SHIFT 연구에서는 ACEI+베타차단제군에 비해 ivabradine 추가투여군에서 사망률이 더 감소하는 것으로 나타났다. 즉, ivabradine이 심부전으로 인한 사망을 추가적으로 더 감소시킬 수 있음을 알 수 있다<그림 5>.

요약하면, SHIFT 연구에서 ivabradine을 통한 심박수 감소는 생존율 및 삶의 질을 개선하는 것으로 나타났다.
 
■ 베타차단제 사용량 및 기저 심박수에 따른 SHIFT Substudy

이 연구에서는 베타차단제를 최대용량으로 사용하기 어려운 환자들이 많았다. 이에 베타차단제 사용량과 기저시점에서의 심박수에 따른 결과를 분석하기 위해 하위연구를 실시하였다.

우선 베타차단제 사용량에 따라 환자들을 100% 이상 사용한 그룹, 50% 이상이면서 100% 미만으로 사용한 그룹, 25% 이상이면서 50% 미만으로 사용한 그룹, 25% 미만으로 사용한 그룹으로 나누었다. 그리고, 기저시점의 심박수에 따라 87bpm 이상인 그룹, 80bpm 이상이면서 87bpm 미만인 그룹, 75bpm 이상이면서 80bpm 미만인 그룹, 72bpm 이상이면서 75bpm 미만인 그룹, 72bpm 미만인 그룹으로 나누었다. 각 그룹에서 환자특성을 살펴보면, 베타차단제 용량을 적게 사용한 그룹들에서는 COPD나 천식이 있는 비율이 높았다. 그 외 안정시 심박수, 좌심실 구출률 등은 모든 그룹에서 큰 차이가 없었다.

기저시점 대비 연구 28일째 심박수 감소 정도를 비교했을 때, 베타차단제 사용량은 ivabradine의 심박수 감소효과에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다<그림 6>. 하지만, 기저시점의 심박수 따른 분석에서는 차이가 나타났는데, 기저시점에서의 심박수가 높을수록 ivabradine의 심박수 감소효과가 더 크게 나타났다.

그리고 베타차단제를 사용한 만성 수축기 심부전 환자를 대상으로 베타차단제 용량 및 심박수 감소 등이 사망률 감소와 어떠한 상관관계를 가지는지 알아보는 메타분석 연구가 실시되었다. 17개 연구, 약 17,000명의 환자를 대상으로 한 분석에서 심박수 감소는 사망의 상대위험도를 약 18% 감소시키는 것으로 나타났다. 하지만 베타차단제 용량은 사망에 대한 상대위험도를 감소시키지 못해 outcome과 관련이 없는 것으로 나타났다.

요약하면, 평균 심박수가 70bpm인 환자에서 ivabradine을 통한 심박수 감소는 베타차단제 용량과는 무관한, 추가적인 임상적 이점을 가져다 준다.
 
■ 결론

심부전은 사망률 및 입원율이 높은 중증 질환이다. 최근 발표된 임상연구에서 기존 치료제에 ivabradine을 추가로 투여했을 때 심부전으로 인한 입원, 심혈관 사망을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다.
참고로 우리나라에서 ivabradine의 보험급여기준을 보면, 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA II~IV) 중 동리듬을 가지고, 심박수가 분당 75회 이상이며, LVEF가 35% 미만이면서 베타차단제에 금기이거나 내약성이 좋지 않은 환자에서 사용할 수 있다. 단, 베타차단제, ACEI, aldosterone antagonist를 포함한 표준치료를 4주간 사용한 후 병용 투여할 수 있다. ▣
  
Discussion
 
채성철 교수 : 1970년대에는 심장의 동결절 세포의 자발능은 활동전위의 phase 4 전위가 자발적으로 탈분극하기 때문에 생기고, 이 자발적인 탈분극은 세포막의 K+에 대한 투과성이 점진적으로 감소하기 때문에 생긴다고 했습니다.

그러나 1970년대 후반에 와서 If-channel의 존재와 역할이 밝혀졌고, 자발적인 탈분극은 이 channel에 의해 생긴다고 밝혀졌습니다. 그리고 이를 억제하는 약제가 개발되어서 그 효과를 볼 수 있게 되니 If-channel의 역할을 좀 더 명확하게 알 수 있는 것 같습니다.

개인적으로는 심부전에 대한 임상연구를 할 때 이 약제의 효과로 추정되는 너무 극적인 효과가 나타나는 환자를 경험했습니다. 심한 증상을 가진 확장성심근증 환자였는데, 심박수가 굉장히 빨랐지만 혈압이 매우 낮아서 베타차단제를 사용하지 못했는데 시험약제를 사용한 다음 심박수가 낮아지면서 환자의 증상이 극적으로 좋아졌습니다.

임상연구가 끝나면서 시험약을 중단하게 되었는데 이때는 환자의 증상이 좋아져 있으면서 혈압이 어느 정도 유지되는 상태라서 베타차단제를 사용할 수 있게 되었습니다. 심박수가 빠른 심한 심부전환자에서 이 약의 효과는 상당히 좋을 것으로 기대됩니다. ▣
 
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