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이식면역 치료의 현재와 미래

일시 : 2014년 10월 8일 18:30 장소 : 팔래스호텔 제이드룸(B1)

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후생신보
기사입력 2014/10/08 [20:39]

▲ 좌장 서경석 교수(서울의대)     © 후생신보

 1. 각 장기에 적합한 국내 환자에 맞는 억제제 개발 현황 및 면역 억제제 보험급여 실태

     황 신 교수(울산의대)
 
 2. Panel Discussion
 
  panel
  이명덕 교수(가톨릭의대), 최윤백 심사위원(건강보험심사평가원)

 


 
각 장기에 적합한 국내 환자에 맞는 억제제 개발 현황 및 면역 억제제 보험급여 실태

▲ 황신 교수     © 후생신보

 

■ 장기이식 면역억제제
 
면역억제요법은 이식 수술을 시행한 날부터 장기이식편 거부반응 방지를 위해 평생 복용해야 한다. 면역억제요법 시에는 투여약물의 효과, 안전성 및 환자의 경제적 부담을 고려해야만 한다.
 
면역억제제로는 여러 가지 약물이 나와 있는데, 가장 많이 사용되고 있는 것이 calcineurin inhibitors (CNI)로 대표적인 약제는 cyclosporine, tacrolimus이다. 그리고 antimetabolites로서 mycophnolate mofetil, azathioprine이 있다. 최근에 나온 proliferation signal inhibitors (PSI)에는 everolimus, sirolimus가 있는데, 오늘은 이에 대해 집중적으로 살펴보고자 한다.
 
이러한 면역억제제는 서로 작용기전이 다르기 때문에 약제를 복합적으로 사용할 수도 있고 특정한 목표에 맞추어 사용할 수도 있다<그림 1>.

 
또한 작용기전이 다르기 때문에 약동학적 특성, 부작용, 효능에 차이가 있다. CNI는 calcineurin을 억제하여 T cell의 활성화를 막고, 이로 인해 IL-2 분비를 막아 DNA 복제를 저해한다. Mycophnolate mofetil (MPA)계 약물은 purine 생합성의 de novo pathway를 차단하고 B cell과 T cell의 증식을 막는다. mTOR inhibitor (mammalian target of rapamycin inhibitor)는 IL-2가 매개된 T cell의 증식을 억제한다.
 
국내 면역억제제 보험급여 실태
 
장기이식에서 가장 많이 사용되고 있는 면역억제제는 tacrolimus이다. Tacrolimus는 한국아스텔라스제약에서 프로그랍이라는 제품으로 제일 처음 내놓았으나 현재는 특허가 만료되어 많은 제네릭 의약품이 나와 있다. Tacrolimus는 신장이식, 간이식, 골수이식, 만성류마티스성 관절염, 루프스신염에 대해 허가를 받았으며, 허가내 급여 및 허가외 급여로 나누어져 보험급여가 인정되고 있다.
 
Cyclosporin은 한국노바티스제약에서 산디문 뉴오랄이라는 제품으로 발매되었는데 특허가 만료된 지 이미 오래되었다. Cyclosporin은 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 골수이식 및 건선, 신증후군, 류마티스 관절염, 재생불량성 빈혈에 사용하도록 허가를 받았고 이 역시 허가내 급여와 허가외 급여로 나누어 보험급여가 인정되고 있다. 이 약은 장기이식보다 면역관련질환에 더 많이 사용되고 있는 실정이다.
 
Mycophnolate mofetil은 한국로슈에서 셀셉트라는 제품으로 발매되었는데, 국내에 들어온 지 15년 정도 되었다. CNI 제제와 비교하여 신독성이 없다는 점때문에 획기적인 약물로 받아 들여졌었다. 대신 백혈구감소증, 위장관 부작용이 있으며, 특허가 만료되었기 때문에 제네릭 약물들이 시장에 나와 있는 상태이다.
 
Mycophnolate mofetil의 위장관 부작용을 없애기 위해 코팅하여 만든 약이 바로 mycophenolate sodium(마이폴틱)인데, mycophnolate mofetil은 신장이식, 심장이식, 간이식에 모두 사용할 수 있지만 마이폴틱은 신장이식과 소장이식에만 허가를 받았다. 간이식의 경우 IRB 승인 후 100:100 본인부담으로 사용할 수 있다.
 
최근 3~4년 전 mTOR inhibitor계 약물인 sirolimus가 국내에 들어왔다. 신장이식과 소장이식에 보험급여가 인정된다. 간이식의 경우, IRB 승인 후 100:100 본인부담으로 인정된다. 간이식에 대해 미국 FDA 승인을 받지 못했기 때문에 일부 병원에서는 IRB 승인에 어려움이 있다.
 
mTOR inhibitor계 약물인 everolimus는 신장이식, 심장이식, 간이식에 허가를 받았으나 심장이식에 대해서만 보험급여가 인정되고 있다. 그리고 간이식에 대해 미국 FDA 승인을 받은 상태이며, 우리나라에서는 간이식 후 100:100 본인부담으로 인정되고 있다.
 
■ 한국에서 새로운 급여 면역억제제가 필요한 이유

국내에서 보험급여가 인정되는 새로운 면역억제제가 필요한 이유는 간이식 시 간암환자의 비율이 높기 때문이다. 간이식은 간경화 및 간암을 같이 치료할 수 있는 궁극적인 치료법이다. 장기이식의 경우 이식편 부족과 간암 재발이 가장 문제가 된다.

서울아산병원에서 간이식을 받는 환자 중 간암 환자의 비율을 봤더니 2000년 초반에는 20~30%에 불과하지만 최근에는 40~50%의 환자가 간암을 가지고 있는 것으로 나타났다<그림 2>.

 
이는 간경화는 심하지 않지만 간암으로 인해 사망할 가능성이 있는 환자들의 이식 비율이 증가하고 있음을 보여준다. 서울대학교병원, 가톨릭대학교병원에서 발표한 데이터에서도 간이식 환자 중 간암 환자의 비율은 40% 이상을 차지한다.
 
간암이 많이 진행된 상태에서 이식을 받으면 재발이 많이 되는데, 일단 재발하게 되면 1년 이내에 사망할 정도로 예후가 좋지 않다. 즉, 이식 수술 후 간암이 재발하면 치료가 굉장히 힘들게 된다. 간암수술 환자와 간이식 환자의 차이점은 면역억제제를 사용하느냐, 사용하지 않느냐 여부이다.

그러면 간암이 재발되지 않는 환자를 어떻게 선택할 것인가?
Gold standard라고 할 수 있는 Milan criteria를 보면, 5cm 이하 nodule이 1개 혹은 3cm 이하 nodule이 3개 이하이면 4년 생존율이 약 70% 정도 된다. 이를 기점으로 여러 가지 기준이 만들어졌는데 대부분은 Milan criteria보다 확장된 기준을 사용하고 있다.

연구자료를 보면 이식 후 첫 1년째 재발을 가장 많이 하며 시간이 지나면서 재발률이 감소하고 5년 정도 지나면 거의 재발하지 않는다.

Hwang 등의 연구에서 간암 재발 후 생존율 곡선을 보면, 재발 후 생존기간 중간값은 8개월 내지 13개월에 불과하다(Transplant Proc 2013).

그리고 간에서 재발한 경우와 다른 장기에서 재발한 경우 생존율에 차이는 없다. 간이식 후 간암이 재발한 경우에는 10년 생존율이 7.2%이지만 간암이 재발하지 않은 경우에는 83.6%로 매우 높다<그림 3>.


간이식 환자에서 사망원인을 보면, 약 60% 정도가 간암이나 다른 암으로 인해 사망하게 된다.
간암 재발과 관련된 면역억제제의 영향을 살펴보면, 이식을 하게 되면 원래 간이 제거 되어 간암세포가 사라진다고 생각하게 되지만 실제로는 체내 한 부분에 남아 있을 수 있다.
이식 후 면역억제제를 사용하면 체내에 남아 있던 간암세포가 자라게 되어 재발을 일으키게 된다. 그러므로 이식 후 면역억제제를 잘 사용하는 것이 재발을 막는데 중요하다고 하겠다. 어떤 면역억제제를 선택할 것인지, 약물농도를 어떻게 선택할 것인지, 스테로이드를 적게 사용하는 등의 전략이 필요하다<그림 4>.


면역억제제를 많이 사용했을 때 실제로 간암이 많이 발생하는지 보면, 간암이 재발한 환자에서 재발하지 않은 환자에 비해 수술직후 cyclosporine의 농도가 높은 것을 볼 수 있다(Liver Transpl 2005;11;494).

Ann Surg 2008에 발표된 논문에서는 이식 후 면역억제제로 tacrolimus를 사용한 군과 cyclosporine을 사용한 군에서 간암의 재발정도를 살펴봤는데, 일차치료로 tacrolimus를 10ng/mL 이상, cyclosporine을 220ng/mL 이상으로 3개월 이상 지속한 환자에서 간암의 재발이 많은 것으로 나타났다. 하지만 임상실제에서는 이러한 농도로 사용하지 않으면 거부반응이 생길 수 있다. 그러므로 약물 농도를 좀 더 낮출 수 있는 방법, 다른 약제를 사용하는 방법을 생각해 봐야 한다.

Transplantation 2010에 발표된 논문에서는 tacrolimus+ sirolimus 병용군과 tacrolimus+steroid 병용군 간에 간암 재발 정도를 비교하였는데, tacrolimus+steroid 병용군에서 치료성적이 더 나쁘게 나왔다. 실제 steroid는 non-specific immunity를 감소시키기 때문에 불리한 점이 많다.

Tacrolimus+sirolimus를 병용하면 tacrolimus의 농도를 줄일 수 있고, sirolimus가 항암효과(anti-tumor effect)가 있다고 보고되고 있기 때문에 치료성적이 좋아진다고 생각되고 있다.
 
mTOR inhibitor

mTOR inhibitor에는 여러 가지 약물이 개발되어 있는데 두 가지가 상용화되어 있다. 바로 sirolimus (Rapamune짋)와 everolimus(CerticanTM)인데, 분자구조상 약간의 차이로 인해 반감기가 다르다. Sirolimus의 반감기는 60시간, everolimus의 반감기는 23시간이어서 각각 1일 1회, 1일 2회 복용하도록 되어 있다. 분자구조가 거의 비슷하기 때문에 효능, 약동학적 특성, 부작용 등이 거의 똑같다.
mTOR inhibitor는 세포성장과 혈관형성(angiogenesis)을 억제하는 이중작용을 한다. 이러한 작용은 항암치료에서도 그대로 반영되는데, VEGFR를 억제하여 암세포가 자라지 못하게 한다.
 
■ mTOR inhibitor의 항암효과

Transplantation 2002에 발표된 동물실험에서는 rapamycin에 항암효과가 얼마나 있는지를 살펴보았는데, 쥐에 간암세포를 심은 후 대조군과 면역억제제 투여군에서 암세포의 크기를 비교하였다. 그 결과, 대조군은 암세포가 많이 커졌고 CsA군은 대조군보다 암세포가 더 많이 커졌다.
이에 반해 rapamycin군은 암세포가 거의 커지지 않았고, CsA+rapamycin군도 역시 암세포가 많이 커지지 않았다 <그림 5>.

 
이는 mTOR inhibitor 자체가 항암효과가 있기 때문이며, mTOR inhibitor를 다른 면역억제제와 같이 사용하더라도 암세포가 자라지 못하게 하는 효과가 있음을 알 수 있다.

Liver Transpl 2004에 발표된 논문에서는 간암 환자에서 이식 수술 후 치료법에 따른 생존율을 보고하였는데, CNI를 기초로 한 치료 시에서는 병기가 진행된, Milan criteria 밖에 있는 경우 Milan criteria 내에 속한 경우에 비해 생존율이 많이 낮지만, sirolimus를 기초로 한 치료 시에는 Milan criteria 밖에 있는 경우도 Milan criteria 내에 속한 경우와 생존율에 차이가 별로 없는 것으로 나타났다<그림 6>. 즉, sirolimus를 기초로 한 치료 시 간암 재발이 줄어든다고 볼 수 있다.



이를 객관적으로 증명하기 위한 많은 연구들이 진행되고 있는데 미국에서 보고된 연구를 보면, sirolimus와 CNI 병용투여군과 CNI 단독투여군에서 생존율의 차이를 살펴보았는데 sirolimus와 CNI 병용투여군에서 생존율이 더 높은 것으로 나타났다. 하지만 이 연구는 무작위대조연구가 아니므로 강력한 근거로 제시되지 못하는 점이 있다.
 
이식 수술 후 mTOR inhibitor를 어느 정도로 사용해야 하는가?

그러면 sirolimus의 농도를 어느 정도로 사용해야 하는가? Transplantation 2007에 발표된 연구에서 보면, 이식 수술 후 sirolimus의 농도는 1년째에 14.7±6 ng/L, 4년째에 10.2±4 ng/L로 상당히 높다. Sirolimus의 농도가 높아지면 고콜레스테롤혈증, 반흔탈장(incisional hernia) 등 많은 부작용이 발생할 수 있다.
 
간암재발을 막는데 있어서 mTOR inhibitor의 효과

Hepatology 2010에 미국의 SRTR(Scientific Registry of Transplant Recipients) 데이터가 보고되었는데, 간암 환자 2,491명과 간암이 없는 환자 12,167명을 비교하였다. 간암 환자에서 생존율을 보면, sirolimus를 사용한 군에서 사용하지 않은 군에 비해 생존율이 더 높다. 면역억제제 치료법에 따른 사망위험도를 보면, tacrolimus는 사망위험에 높이지도 줄이지도 않으며, CsA과 steroid는 사망위험을 높이고, sirolimus는 사망위험을 줄인다<그림 7>.

Aliment Pharmacol Ther 2013에는 간이식 환자에서 간암 재발에 대한 연구를 메타분석한 결과가 발표되었다. Sirolimus는 간암재발률을 줄이며 간암재발과 관련된 생존율에 있어서도 CNI에 비해 확실히 이점이 있는 것으로 나타났다. 총 사망률에 있어서도 CNI에 비해 sirolimus가 더 이점이 있는 것으로 나타났다.

급성 거부율은 sirolimus based regimen에서 약간 높아지는 것으로 나타났다. 간동맥 혈전증의 발생도 sirolimus based regimen에서 약간 높은데 이는 기술적으로 조절하고 있는 실정이다. 이를 좀 더 객관적으로 살펴보기 위한 2개의 landmark study가 현재 진행 중에 있는데, 하나는 거의 종료되었고 나머지 하나도 곧 종료될 시점에 있다. 이러한 연구결과가 나오면 좀 더 확실해지리라 생각된다.

지금까지는 sirolimus에 대한 데이터만 소개했는데 최근에 everolimus가 나오면서 이에 대한 연구들이 계속 진행 중에 있다. Transplant Int 2014에 발표된 논문을 보면, 이식 수술 후 간암 재발률이 everolimus군에서 sirolimus군에 비해 더 낮다. 그리고 everolimus는 간세포암 이외에 다른 암의 치료약제로도 계속 시도되고 있는데, 유방암, 신세포암, 췌장신경내분비종양(pancreatic neuroendocrine tumor) 등에 보조적인 항암요법제로 연구 중에 있다.
 
간이식 후 mTOR inhibitor를 언제 사용할 것인가?

이식 후 바로 사용할 것인지, 기존 약제를 사용하면서 1~2개월 후 사용할 것인지, 아니면 암이 재발했을 때 사용할 것인지 여러 가지 치료법이 개발되고 있는 상황이다.
 
이식 수술 후 de novo malignancy 발생률

간이식 후 면역억제제를 사용하면 immune surveilance가 약해져서 암이 많이 발생한다.
서울아산병원의 연구자료에 따르면, 약 3.5년의 추적관찰기간 동안 1,952명의 이식 환자 중 44명(2.3%)에서 de novo malignancy가 발생하였다. 남성의 경우 암 발생률이 일반인구에서는 10만명당 313명인데, 이식 수술 후 환자에서는 10만명당 2,412명으로 나타났다. 우리나라에서 제일 많은 위암의 경우, 5년간 약 3,000명의 이식 환자 중 27명(0.8%)에서 de novo malignancy가 발생하였다.
 
mTORi 도입의 배경

국내에서 mTOR inhibitor가 필요한 이유는 CNI-sparing effect, 항암효과때문이다. 하지만 CNI-sparing effect는 MMF가 더 낫고 mTOR inhibitor의 가장 큰 장점은 항암효과이다. mTOR inhibitor 중 용량조절 측면에서는 everolimus (BID용법)가 sirolimus (QD 용법)보다 더 나아 보인다. 그리고 sirolimus는 간이식에 대해 미국 FDA의 승인을 받지 못했다. 이로 인해 국내에서도 승인을 받기는 힘들 것으로 보인다. 반면 everolimus는 미국 FDA의 승인을 받았다.

항암효과에 대해서는 sirolimus의 경우 지금까지 보고된 논문이 다수 있고, everolimus는 최근 논문이 나오기 시작하고 있다.

지금까지는 국내에서 mTOR inhibitor를 사용한 환자가 100명도 안된다. 왜냐하면 100% 본인부담으로 비용을 지불해야 하기 때문이다. 간이식에 대한 mTOR inhibitor의 보험급여가 인정된다고 할 때 국내에서 mTOR inhibitor의 수요를 예측해 보면, 전체 간이식 환자수는 1만명이고, 연간 간이식 수는 1,200명이다.

간암 재발 고위험 환자가 이 약을 우선적으로 사용한다고 하면 1년에 150명이고, 3년까지 재발하기 때문에 450명 정도 될 것이다.

간암 재발 시 생존 환자는 100명 정도 된다. de novo malignancy 환자는 약 5% 정도이다. 이렇게 따져보면, 첫 해는 300명, 3년 누적 최대 1,000명 정도 될 것으로 예측된다. 그리고 이는 최대 수치이므로 실제로는 절반 정도가 해당되지 않을까 생각된다. 따라서 보험급여가 인정되어도 재정부담은 그리 크지 않을 것이라 본다.
 
제언
간이식 환자에서 간암재발 방지 및 치료, de novo malignancy 치료 시 적절한 경제적 부담 하에서 mTOR inhibitor를 사용할 수 있도록 간이식에서도 급여화되어야 한다고 생각한다. ▣
  


   

Panel Discussion

▲ Panel 이명덕 교수(가톨릭의대)     © 후생신보

 

이명덕 교수 : mTOR inhibitor를 언제 시작하는지와 얼마동안 사용하는지가 문제가 됩니다. 이식 초기에 합병증 발생률이 굉장히 높고, 늦게 시작해도 장기간 사용할 때 합병증 발생률이 높습니다.
간이식 하는 선생님들은 잘 사용하지 않으셔서 모르시는데 신장이식에서는 많이 사용하기 때문에 잘 압니다. 소장이식에 mTOR inhibitor와 MMF이 8월부터 보험급여가 인정되었지만 mTOR inhibitor를 사용할 때 조심스럽습니다. mTOR inhibitor를 투여하기 시작하면 벌써 전신이 퉁퉁 붓습니다. MMF도 GI 부작용이 많아 소장이식에서는 사용하기 어렵습니다. 아마 간이식 환자에서도 영향이 있을지 모릅니다.
이번에 소장이식에서 허가를 받을 때도 조건부로 허가를 받았는데 이식하고 3개월 지난 후 GFR이 어느 수치 이하로 떨어질 때 한해서 6개월 제한해서 사용한다고 되었습니다.
일부러 조건부를 만든 것이 아니고 실제로 합병증이 굉장히 많아서 그렇게 했습니다. 황신 선생님 이야기로는 3년을 사용한다는 것인데, everolimus가 합병증이 적겠지만 저 계통의 약이 공통적으로 가지고 있는 문제가 어느 정도로 극복될지 잘 모르겠습니다.

황 신 교수 : 3년을 쓰겠다는 말이 아니고 만약 사용하겠다면 최대 3년간 쓸 수 있다는 말이고 실제 생체간이식에서도 문제가 굉장히 많습니다. 상처회복이 안되는 문제도 있고, 부작용이 많기 때문에 일차치료로 사용하는 것은 두려워합니다.
대신 간이식 환자들은 퇴원할 쯤 걸어서 나갈 정도로 좋아지기 때문에 본인이 원하면 그 약을 받을 수 있고 또한 간암이 재발하면 환자들이 죽는다고 생각하기 때문에 환자들이 그 약을 받고 싶다는 생각을 많이 합니다.

좌장 서경석 교수 : 조금 사안이 틀린 것 같습니다. Everolimus를 사용한 경험은 많지 않고 sirolimus은 100:100으로 암 환자에서 사용해 왔는데 생각보다 붓거나 하는 부작용은 별로 없습니다.
소장이식에서 CsA 용량이 높은 경우 말초부종이 많이 생기는데 저희는 단독요법으로 사용하거나 CsA를 사용하지 않기 때문에 부종이 생기는 비율이 적습니다. 물론 고콜레스테롤혈증이나 빈혈이 생기는 부작용은 좀 있습니다.
문헌에 보면 지질 프로파일이 나빠지는 것은 everolimus에서는 덜 하다고 보고되어 있습니다. IRB 내에서 인정되지 못한 채로 sirolimus를 계속 써 왔고, 암에서는 일차치료로 사용했을 때 도움이 됩니다.
여러 가지 후향적 연구를 보여 주셨지만 전향적 연구가 없는 것이 사실입니다. 암을 조금이라도 덜 생기게 하는 것이 목적인데, 그런 의미로 중요하다고 생각하신 것 같습니다.

황 신 교수 : de novo malignancy에 대해 말씀드리자면 위암의 경우 대개의 환자들이 내시경을 1~2년마다 하고, 조기에 발견되는 경우 수술을 하지 않고 내시경상 떼어냅니다. 그런 환자는 괜찮지만 임파절로 전이가 되는 환자는 결국 죽습니다.
화학요법을 받고 mTOR inhibitor를 조금이라도 받고 싶다는 사람들이 많습니다. 제일 걸림돌이 되는 것은 결국 비용입니다. 보험이 되어서 5~10%만 비용을 내다가 갑자기 약값을 매달 30만원 정도 내라고 하면 부담이 됩니다.

이명덕 교수 : 기본적인 치료약제인 tacrolimus가 전부 급여가 되다가 이것이 100:100으로 되니깐 갑자기 치료비가 차이가 나게 되는 것입니다.
소장이식에서는 tacrolimus도 100:100 본인부담으로 되어 있었습니다. 지난 8월부터 다 보험급여가 인정되기 시작했고 mTOR inhibitor만 9월부터 급여가 인정되기 시작했습니다.

좌장 : 소아에서는 mTOR inhibitor를 쓸 수 있는 지요?

이명덕 교수 : 소아에서는 한 번 사용해 봤는데, 투여하자 마자 바로 부종이 왔습니다. Everolimus는 소아에서 사용해 본적이 없습니다.

▲ Panel 최윤백 심사위원(건강보험심사평가원)     © 후생신보

 

최윤백 위원 : Sirolimus는 13세 이상부터 사용하도록 허가가 되어 있습니다.

이명덕 교수 : 소장이식 환자들이 신장이 잘 망가집니다.

황 신 교수 : 수술 초반에는 못쓰지만 나중에는 괜찮지 않을까요?

이명덕 교수 : 그래서 3개월 지난 후 사용하고 6개월 이내에만 사용하자고 조건부를 단 것입니다. mTOR inhibitor를 사용할 때는 tacrolimus의 용량을 확 줄이고 거의 mTOR inhibitor를 단독으로 사용하다시피 합니다. Tacrolimus의 trough level을 1.2ng/mL정도로 합니다. Sirolimus는 처음에 10ng/mL이상으로 올렸다가 그 다음은 5~10ng/mL 사이로 합니다.

황 신 교수 : 10ng/mL 이상으로 하면 문제가 많이 생깁니다.

이명덕 교수 : 그래서10 ng/mL 이상으로 유지하지 않고 될 수 있으면 줄이는데 그러면 신장기능이 눈에 띄게 좋아집니다. 8월에 보험급여가 인정될 때 mTOR inhibitor는 제외 되었는데 9월부터 조건부로 인정이 되었습니다. mTOR inhibitor는 어려운 약인 것은 틀림없습니다.
이식환자 치료의 특징은 어느 길에 들어가면 다른 방법이 없습니다. 환자를 잃느냐, 아니면 조금 무리하게 다른 약을 쓰더라도 환자를 살리느냐입니다.
조금이라도 가능성이 보이면 적어도 쓸 수 있는 길을 열어줘야 합니다. 환자는 생명이 달린 일입니다. Solid data를 얻기가 상당히 힘듭니다. 저희는 통틀어 사례가 11예 밖에 없기 때문에 비교할 것이 없습니다.
다른 이식수술의 경우 근거가 웬만큼 있으면 일단 허용해서 거기에 대한 경험을 살리도록 해줘야 합니다.
지금 100:100 비급여가 힘든 점이 많은데, 미리 허가를 받아야 하고 일년에 두 번씩 보고를 해야 합니다. 이를 어기면 병원이 벌점을 받습니다.

황 신 교수 : IRB에서 약을 2정 사용하는 것으로 허가를 받으면, 어떤 환자의 경우 1정만 사용해도 되는데 2정을 사용해야 합니다. 1정이나 3정을 사용하면 위법입니다.

이명덕 교수 : 관례에서 벗어나서 유연성을 줘야 한다고 봅니다.

최윤백 위원 : 우리나라는 좋은 약이 있다고 하면 임상연구가 발표되고 유용성에 대한 근거가 충분할 때 허가를 해줍니다. 그렇게 되면 벌써 늦습니다.

좌장 : mTOR inhibitor를 쓸 수 밖에 없었던 것이 암이 재발했을 때 다른 선택안이 없습니다. 암이 재발했을 때 면역억제제를 주면 암을 더 키우는 것이고 그렇다고 면역억제제를 끊을 수도 없습니다. 지금 쓸 수 있는 약은 그것 밖에 없습니다.
Sirolimus가 처음 나왔을 때 사용하기 시작했는데, 가끔 효과를 보는 사람들이 있습니다. 암의 진행정도를 늦추는 것은 사실인 것 같습니다. 이에 대한 자료가 많이 없긴 없습니다.

이명덕 교수 : 이식 외에 혈관종에 사용합니다. 진작 사용하고 싶었는데 비급여 100:100에 질려서 아직도 신청하지 않고 있습니다.

황 신 교수 : 아까 SRTR 데이터에서 보면, 간암환자 2,500명에서 sirolimus를 사용한 경우와 사용하지 않은 경우에 생존율상 차이가 납니다. 아무리 바이어스를 가하더라도 유의한 차이점이 없으면 그래프에서 그러한 차이를 보일 수가 없습니다. 이러한 데이터라면 믿을 수 밖에 없겠구나 생각했습니다.

이명덕 교수 : 면역억제제를 사용하고 있는 환자에서 암이 생기면 나빠지면 나빠졌지 좋아질 가능성이 없습니다. 좋아진 사례가 몇 례라도 있다면 그것은 상당히 강한 근거가 됩니다. 사실 case by case 자체도 임상의에게 어떤 면에서는 상당히 힘을 줄 수 있습니다.

황 신 교수 : 50%라도 보험급여를 인정해준다면 환자 입장에서는 도움이 됩니다. 약제 수가 계산이 필요하겠지만 이 약을 사용함으로 인해 기존 약을 절반 이하의 용량으로 떨어뜨릴 수 있습니다.

이명덕 교수 : 사실 조건부 허가를 받을 때도 말했는데 이것은 병용이 아니고 대체와 마찬가지입니다. Tacrolimus의 용량을 많이 줄이게 되므로 거의 대체에 해당합니다.
기존에 보험급여를 다 인정받던 장기이식분야에서는 치료비 차이가 굉장히 납니다. 보험급여를 인정받지 못하던 장기이식 분야에서는 사실 이 정도의 약값은 부담이라고 느끼지 못합니다.
산정특례가 해당되는 분야에서는 치료비용이 또 줄어듭니다. 신장이식은 산정특례를 받습니다. 소장이식은 이제 보험급여만 인정되었습니다.

황 신 교수 : 신장이식과 비교하면 간이식, 소장이식 등 다른 이식분야에서 불이익을 받고 있는 것은 사실입니다. 마이폴틱 자체가 신장이식만 보험급여가 인정됩니다. Everolimus가 심장이식에서는 근거가 있어서 순탄하게 허가된 것 같습니다.

이명덕 교수 : Sirolimus와 everolimus의 약값이 어느 정도로 차이가 나는지요?

황 신 교수 : Sirolimus는 한 달간 일반적인 용량으로 하루 2mg 복용하면 30만원 정도 나오고, everolimus는 0.75mg씩 하루 2회 복용하면 30만원 나오며 용량을 조금 더 올리면 50만원 정도 됩니다. 50만원 정도 되면 부담이 됩니다.
대상이 되는 환자가 그렇게 많지 않기 때문에 이 약을 보험급여로 인정해주더라도 다른 약의 용량이 상대적으로 줄기 때문에 1,000명이 사용한다고 해도 1명당 정부에서 부담해야 하는 부담은 연 150~200만원 정도입니다.

이명덕 교수 : 면역억제제라는 것이 많이 사용한다고 좋은 것이 아닙니다. 하나를 사용하면 다른 약은 줄여야 합니다. 한 사람당 들어가는 전체 면역억제제의 양은 비슷하게 가는 것이 아닌가 합니다. 사실 새로운 면역억제제가 도입된다고 해서 전체 보험급여액이 늘어나는 것이 아닙니다.

새로운 약제를 도입하는데 있어서 너무 민감하게 반응하는 것이 아닌가 합니다. 결국 어떤 환자든 면역억제제를 쓸 수 있는 양은 정해져 있습니다. 새로운 도전을 할 수 있는 길을 제도적으로 열어 주는 것이 필요합니다.

황 신 교수 : mTOR inhibitor를 사용해서 한 명에서 암이 재발하지 않는다면 더 이익입니다. 한 명에서 암이 재발하면 쓸 수 있는 치료를 모두 동원하게 되며 그 치료비용만 해도 몇 천만원이 소요됩니다.

이명덕 교수 : 그 치료비용만 문제가 아니라 이식 자체도 소용이 없게 됩니다.

황 신 교수 : Sirolimus에 대한 연구를 보면, 특히 미국에서 나온 것도 보면 허가를 받지 않아도 그냥 사용하고 있습니다.

이명덕 교수 : 지금 두 가지 약제 모두 보급되고 있는 것이지요?

황 신 교수 : Sirolimus는 사용하고 있고 everolimus는 올 3월부터 국내에 들어오기 시작했는데 약을 구하지 못했는데 최근 들어서야 약을 구할 수 있어서 사용하기 시작했습니다. 쓸 수 있는 환자가 굉장히 제한적입니다. 심장이식 환자에는 공급되고 있는데, 제약회사에서 제공하는 약 자체가 얼마되지 않습니다. 일반 약국에서는 사지 못합니다.

이명덕 교수 : 면역억제제에서 보험급여제도가 임상을 앞서 갈 수는 없습니다. 이식이 앞서가고 이후에 법제도가 바뀌더라도 일선에서 노력하는 의사의 부담을 조금 덜어주는 방향으로 제도권이 움직이면 좋겠다는 바램이 있습니다.
결국 제도적인 면에서 부담을 조금 덜어주는 것이 혁신으로 가는 길을 쉽게 합니다. 그렇게 되면 그 분야가 발전하고 결과적으로 환자가 도움을 받고 국가적으로도 경제적 이점이 있습니다.

황 신 교수 : 최소한 본인부담으로 허용만 해줘도 되는데 제한을 해서 사용하지 못하는 부분도 있습니다.

이명덕 교수 : 미국에서는 용량은 기본적인 것만 정해놓고 실제 적용은 임상의사의 재량에 맡깁니다.
우리나라의 경우 허가초과약제를 처방할 때 1정으로 명시하면 딱 1정만 줘야 합니다. 이 약을 쓸 수 있는지 없는지에 대해서만 허가를 해주면, 구체적으로 1정을 쓸지, 2정을 쓸지는 의사가 판단하는 것이고 그런 부분까지 간섭하려면 임상의사의 의사결정은 필요가 없다고 봅니다.
구체적인 용량부분은 전문가에게 맡겨야 합니다. 사실 심사도 임상의에게 다시 물어보고 심사를 합니다.
면역억제제는 임상의가 판단 하에 적절하게 쓸 수 밖에 없습니다. 그런 면에서 미국에서는 참 잘 운영하고 있는 것입니다. 의사가 잘못 사용하고 있는 부분에 대해서는 사후평가를 통해 경고를 하는 방법을 생각해 볼 수 있습니다.

좌장 : 오늘 좌담회를 모두 마치도록 하겠습니다. 참석해 주셔서 감사합니다. ▣
 

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