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류마티스 관절염 치료의 새로운 패러다임

일시 : 2014년 10월 17일 18:30 장소 : 밀레니엄 힐튼 서울 엠버룸 주최 : 후생신보

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후생신보
기사입력 2014/10/17 [11:30]

 
▲ 좌장 송영욱 교수    

1. Unmet need in management of Rheumatoid Arthritis(RA) 이신석 교수(전남의대)

2. Panel Discussion

3. Emerging RA treatment: Tofacitinib 박성환 교수(가톨릭의대)

4. Panel Discussion
 
 
PANEL
고은미 교수(성균관의대), 박 원 교수(인하의대), 심승철 교수(충남의대),
차훈석 교수(성균관의대), 최정윤 교수(대구가톨릭의대)


 
Unmet need in management of Rheumatoid Arthritis(RA) 

▲ 이신석 교수    

LOHREN(Lombardy Rheumatology Network) registry에서 류마티스관절염 환자 코호트를 살펴보면, 효능 부족, 부작용, 기타의 이유로 TNF-α 억제제를 사용한 지 3년 정도 되면 약 40%의 환자가 투여를 중단하게 되는 것으로 나타났다.

무작위대조연구(RCT)에서는 임상의가 환자를 잘 이끌고 가기 때문에 문제가 없지만, 실제 임상현장에서는 약물을 지속하기가 쉽지 않은 점들이 있다. 류마티스관절염 치료를 중단하게 하는 가장 주요한 원인은 효능 부족과 부작용이다.

논문 보고에 의하면, 약물에 전혀 반응을 보이지 않아서 치료에 실패하는 경우가 20~58% 정도되며, 처음에는 약물에 대한 반응이 있지만 이후 효능이 소실되어 치료에 실패하는 경우가 4% 정도 된다.
그리고 약물에 대해 부분적인 반응만 보이는 경우가 30~67% 정도 되며, 부작용 발생으로 치료에 실패하는 경우가 11~17% 정도이다. <그림 1>


전남의대에서 실시한 연구에서도 TNF-α 억제제를 처음으로 사용한 114명의 류마티스관절염 환자를 18.1개월간 추적 관찰했는데 이 중 64명(56.1%)의 환자가 약물투여를 도중에 중단한 것으로 나타났다.
TNF-α 억제제 사용을 중단하는 가장 일반적인 원인은 효능 부족이었고, 그 다음 원인은 부작용이었다. 한편, 강직성 척추염에서는 TNF-α 억제제간 약물지속력(drug survival)에 차이가 없었지만 류마티스관절염에서는 etanercept가 adalimumab이나 infliximab에 비해 약물지속력이 좀 더 좋은 것으로 나타났다.
 
Clinical unmet needs: 효능 측면

실질적으로 약물사용을 중단하게 되는 가장 큰 이유는 효능이 부족하기 때문이다. 류마티스관절염 치료에서 관해(remission)에 도달하는 비율은 10% 미만에 불과하며, ACR 50에 도달하지 못하는 환자도 35~67% 정도 되는 것으로 알려져 있다.

그리고 여러 가지 치료약물이 나와 있음에도 불구하고 50~69%의 환자는 EULAR clinical remission에 도달하지 못하는 것으로 보고되고 있다.

또한 첫 번째 TNF-α 억제제에 대해 반응이 없는 경우 다른 TNF-α 억제제로 교체하여도 반응이 없을 가능성이 높은 것으로 보고되었다. <그림 2>


첫 번째 TNF-α 억제제 치료에 실패하여 두 번째 TNF-α 억제제로 교체하는 경우, 그 이유가 효과가 없어서라면 두 번째 TNF-α 억제제에 대해서도 효과가 떨어지는 경우가 종종 있다.
부작용 때문이라면 두 번째 TNF-α 억제제에 대해 그나마 효과를 보이는 것으로 보고되고 있다. 그러므로 TNF-α 억제제에 효과가 없으면 작용기전이 전혀 다른 약물로 바꾸는 것을 고려할 수 있다.
 
■ Clinical unmet needs: 부작용 측면

류마티스관절염 치료에서 부작용 때문에 약물투여를 중단하게 되는 경우가 상당히 있다. 경구용 제제는 위장장애 부작용, 주사제는 주사부위 부작용으로 인해 약물을 중단하게 된다.

류마티스관절염 환자에서 사용되는 생물학적 제제의 투여중단율을 비교하기 위해 44개 연구를 메타 분석한 결과, 효능 부족보다 부작용으로 인해 투여를 중단하게 되는 경우가 더 많은 것으로 나타났다. 이 연구에서는 etanercept, certolizumab, rituximab이 다른 약제에 비해 보다 더 안전한 것으로 보고하고 있다.

LOHREN registry에서도 보면, 류마티스관절염 환자에서 TNF-α 억제제 치료를 중단하게 되는 원인은 효능 부족(16.9%)보다 부작용(18.2%)이 높은 비율을 차지하고 있다. <그림 3>


TNF-α 억제제 치료를 중단하게 하거나 다른 약물로 교체하게 하는 부작용으로는 감염이 가장 많았다. 약제에 따라 부작용 종류에 차이가 있지만 가장 문제가 되는 것이 바로 감염이다.
2011년 Cochrane Reviews에 생물학적 제제의 감염 위험에 대한 메타 분석 결과가 발표되었는데, 약제에 따라 약간씩 차이를 보이지만 전체적으로는 생물학적 제제를 사용했을 때 통계학적으로 유의하게 심각한 감염의 위험이 증가하는 것으로 나타났다.

정리하면, 류마티스관절염 치료 시 부작용으로 인해 약물투여를 중단하게 되는 경우가 많은데, 특히 연령이 높은 경우, 스테로이드를 5mg/day 이상 사용하는 경우, ESR이 높은 경우에 부작용이 발생할 가능성이 높다.

문헌에 따르면, MTX는 10명 중 1명에서 위장관 부작용으로 약물투여를 중단하며 TNF-α 억제제는 5명 중 1명에서 감염과 같은 부작용으로 투여를 중단하게 된다.
 
Clinical unmet needs: 면역원성 측면

생물학적 제제를 사용하는 환자에서 antidrug antibodies(약물에 대한 중화항체)가 생기는 경우가 있다. Antidrug antibodies는 약물의 효능을 감소시키는데, infliximab은 antidrug antibodies가 있는 경우에 없는 경우에 비해 효능이 훨씬 떨어지는 것으로 보고되었다(Arthritis Rheum. 2006;54:711-715). Adalimumab 역시 antidrug antibodies가 있는 경우에 그렇지 않은 경우에 비해 약물혈중농도가 낮게 유지되는 것으로 보고되었다(Ann Rheum Dis. 2007;66:921-926).

Bartelds 등의 연구에서는 adalimumab을 단독으로 투여 받은 환자에서 MTX를 병용한 환자보다 항체 발생률이 높은 것으로 나타났다(Ann Rheum Dis 2007;66:921-926). 또 다른 연구에서는 MTX와 같은 DMARDs를 병용했을 때 생물학적 제제의 약물지속력(drug survival)이 더 좋아지는 것으로 보고되었다(Ann Rheum Dis 2013).

정리하면, antidrug antibodies가 생기게 되면 약물의 혈중농도가 떨어져서 효능이 감소하게 되며 이는 약물투여를 중단하게 하는 원인이 된다.

Patient 측의 unmet needs: 선호도

환자 입장에서는 약물투여방법 중 주사에 대한 선호도가 떨어진다. Persistence는 일정기간 동안 약물을 어느 정도 사용했는지를 뜻하며, adherence는 처방에 따라 환자가 약물을 잘 복용하고 있는지, 즉 복약순응도가 얼마나 되는지를 의미한다. Adherence가 떨어지게 되면 치료에 실패하거나, 병이 진행하거나, 치료방법을 바꿔야 할 가능성이 높아지게 된다.

약제에 대한 선호도에는 치료 효과뿐만 아니라 약물에 대한 접근성, 편의성 등이 주요 관여요소다. 환자의 약제선호도에 대한 연구를 보면, 유방암의 경우 63%의 환자가 주사제보다 경구용 제제를 더 선호하는 것으로 조사되었다(Ann Oncol 2006; 17:205-210).

자가주사(self-injection)는 환자에게 있어서 상당한 부담이 되는데, 특히 류마티스관절염처럼 통증이나 장애가 있는 경우 자가주사에 여러 가지 제약이 있을 수 있다. 류마티스관절염 환자를 대상으로 약물 순응도를 조사한 후향적 코호트 연구에서 보면, 23.8%의 환자에서는 약물 순응도가 좋지 않은 것으로 나타났다(J Rheumatol. 1999;26: 2114-2122).

이 연구에서는 고령, 여성, 장애가 심하지 않은 경우, 임상의에 대한 만족도가 높은 경우, 질환에 대한 이해도가 높은 경우에 약물 순응도가 높은 것으로 보고되었다.
Fraenkel L 등의 연구에서는 류마티스관절염 환자에서 약물투여경로에 대한 환자 선호도를 조사하였는데 환자들이 주사제보다 경구용 제제를 더 선호하는 것으로 나타났다(Ann Rheum Dis 2004; 63:1372-1328). <그림 4>

 
Patient 측의 unmet needs: Needle phobia

임상에서 보면 주사바늘 자체에 두려움을 보이는 환자들이 있는데, 일반인구의 약 10%, 류마티스관절염 환자의 약 15%가 needle phobia를 가지고 있는 것으로 조사되었다. 종양, 다발성 경화증, 골다공증, 당뇨병 등 각각의 질환에서 많은 수의 환자가 주사 맞는 것을 싫어하는 것으로 보고되었는데, 류마티스관절염에서도 48%의 환자가 자가 주사 하는 것에 대해 자신 없어 하는 것으로 조사되었다.
이러한 만성질환에서 needle phobia는 약물 순응도를 떨어뜨리는 원인이 된다. 그러므로 약물을 비침습적인 방법으로 투여하면 환자의 만족도와 치료 순응도를 개선시킬 수 있다.
 
결론

현재 류마티스관절염 치료제로 여러 가지 약물들이 나와 있지만, 효능부족, 부작용 등의 측면에서 새로운 약제가 개발되어야 할 필요성은 여전히 존재한다.
요즘에 나온 약제들은 주사제가 많은데, 환자들은 경구용 제제를 더 선호하기 때문에 경구용 약제가 개발될 필요성이 있다. ▣
  
Panel Discussion

▲ 고은미 교수(성균관의대), 박 원 교수(인하의대), 심승철 교수(충남의대), 차훈석 교수(성균관의대), 최정윤 교수(대구가톨릭의대)   

좌장 송영욱 교수 : 효과가 없어서, 부작용 때문에 또는 needle phobia 때문에 현재의 TNF-α 억제제가 효과가 좋은 치료제임에도 불구하고 만족스럽지 않다는 내용이었습니다. 질문이 있으시면 해주시기 바랍니다. 아까 강직성 척추염에서 류마티스관절염보다 persistence가 훨씬 높은 것으로 보여 주셨는데, 강직성 척추염에서 persistence가 더 높게 나오는 요인을 설명할 수 있는지요?

이신석 교수 : 경험적으로 볼 때 TNF-α 억제제가 강직성 척추염에서 류마티스관절염보다 훨씬 더 효과가 있기 때문에 그런 것 같습니다.

박성환 교수 : 효과도 그렇지만 부작용을 경험하는 빈도가 류마티스관절염에서 훨씬 더 많은 것 같고 면역억제 정도도 훨씬 많아서 감염이나 결핵의 발생빈도가 류마티스관절염에서 더 많은 것 같습니다. 처음에는 효과가 있다가 나중에 효과가 점점 없어지는 빈도 역시 류마티스관절염에서 더 많습니다.

최정윤 교수 : 실제로 사용한 것에 비해서 강직성 척추염 환자에서 결핵(TB) 발생은 많지 않습니다. 류마티스관절염 환자는 활동을 좀 덜하고 강직성 척추염 환자는 활동이 많아 잠복결핵에 노출되는 것이 많아서 그런 것이 아닌가 합니다.

심승철 교수: 또한 강직성 척추염이 류마티스관절염에 비해 다른 치료 옵션이 적은 것도 요인이라고 할 수 있겠습니다.

고은미 교수 : 강직성 척추염은 주사만 맞으면 되는데 류마티스관절염은 먹는 약과 함께 주사를 맞으니까 주사를 굳이 맞아야 하나 하는 생각을 많이 하시는 것 같고, 류마티스관절염은 아무래도 나이가 많다 보니 self-injection을 꺼려하는 경향도 있는 것 같습니다.

최정윤 교수 : 주사기에 주사바늘이 없는 것이 있는데도 주사 맞기를 꺼려하는 환자들이 많습니다. 제가 볼 때 주사 맞기 싫어서 생물학적 제제를 사용하지 못하겠다고 하는 환자가 10% 정도 되는 것 같습니다. 환자를 설득해서 주사를 맞게 해도 그런 환자들은 나중에 잘 안 따라오는 경우가 많습니다.

박 원 교수 : 그래서 생물학적 제제가 개발될 때 주사바늘 없는 injector를 시도했는데, 자동 주사기는 투여 도중 환자가 아파서 잠시 중단하고 싶더라도 계속 주입되기 때문에, 조절이 되지 않는다는 점이 어렵습니다. 얼마 전에도 환자가 와서 본인이 가져간 주사가 아픈 주사여서 맞지 못했다고 불만을 호소했습니다. 결국 주사라는 것이 만능은 아닌 것 같습니다.

차훈석 교수 : 강직성 척추염에서 약물지속력이 좋은 이유는 효과도 있지만 tapering이 많이 발생하는 것도 주요 요인으로 꼽을 수 있겠습니다. 대부분 1-2달에 한 번씩 내원하는 것이 아니라 피하주사의 경우 3달에 한 번씩 내원하는 경우도 있습니다. ▣
   
Emerging RA treatment: Tofacitinib

▲ 박성환 교수    

류마티스 관절염 치료제의 발전역사를 살펴보면, 1980년대에 DMARDs, 2000년대에 TNF-α 억제제가 개발되었다. 그리고 2006년부터 작용기전이 다른 여러 가지 생물학적 제제들이 개발되기 시작했다.

류마티스관절염 치료의 경우, 우선 MTX 혹은 non-biologic DMARD를 사용해 보고 이에 실패하면 TNF-α 억제제를 사용하게 된다. 그런데 TNF-α 억제제에 대해서도 치료실패를 하게 되면 그 다음 치료제로 무엇을 사용할 것인가? 라는 의문을 가질 수 있다.
오늘은 이에 대한 해답으로 새로운 경구용 류마티스관절염 표적 치료제이자 JAK3 억제제인 tofacitinib에 대해 말씀 드리고자 한다.
 
Tofacitinib의 효능 데이터

최근 2014년 The Korean Journal of Internal Medicine에 MTX 혹은 DMARDs에 대해 불충분한 반응을 보이는 류마티스관절염 환자에서의 tofacitinib 효능 및 안전성을 메타 분석한 결과가 발표되었다.
총 8개의 RCT 중 적합한 5개 연구만 분석에 포함시켰는데, 5개 중 1개 연구는 아시아에서, 나머지 4개 연구는 전세계적으로 진행되었다. 또한 3개 연구는 2상 임상, 2개 연구는 3상 임상 연구였다. Background DMARDs로 MTX를 사용한 연구가 3개였고, 나머지 2개는 tofacitinib 단독요법을 실시한 것이었다.

메타 분석에서 효능 결과(outcome)로 ACR 20, 압통 및 부종 관절수, 통증(PAS), patient global assessment, global assessment physician, HAQ, CRP를 평가하였는데, tofacitinib 5mg BID 투여군 및 tofacitinib 10mg BID 투여군 모두 모든 항목에서 유의한 효과가 있는 것으로 나타났다.
전체적으로 봤을 때 tofacitinib 투여군은 대조군에 비해 더 우수한 효능을 나타났다. <그림 1>


안전성 결과(outcome)로는 이상반응, 심각한 이상반응, 심각한 감염, 총 감염 발생, AST 및 ALT 증가를 살펴봤는데, tofacitinib 5mg BID 투여군 및 tofacitinib 10mg BID 투여군 모두 대조군과 비교했을 때 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

다만, tofacitinib 10mg BID 투여군에서 총 감염 발생이 유의하게 증가하는 것으로 나왔다. 전체적인 안전성 profile을 보면, tofacitinib이 비교적 안전한 약물임을 알 수 있다.
지금까지 발표되어 있는 tofacitinib 3상 임상연구는 모두 6개인데, 대상 환자수는 4,200명 정도된다.
우선 ORAL Start study는 MTX-naive 환자를 대상으로 tofacitinib 단독요법의 효능 및 안전성을 평균 24개월간 추적관찰하였다.

DMARDs-IR 환자를 대상으로 한 연구는 2개가 있는데, ORAL Solo study는 tofacitinib 단독요법의 효능 및 안전성을 살펴본 것으로 평균 6개월간 추적 관찰하였고, ORAL Sync study는 tofacitinib과 non-biologic DMARDs를 병용 투여하여 평균 12개월간 추적 관찰하였다.

MTX-IR 환자를 대상으로 한 연구도 2개가 있는데, ORAL Scan study는 tofacitinib과 MTX를 병용 투여한 것으로 평균 24개월간 추적 관찰하였고, ORAL Standard study는 tofacitinib과 MTX를 병용 투여한 것으로 active control로 adalimumab을 사용해 평균 12개월간 추적 관찰하였다.

TNFi-IR 환자를 대상으로 한 연구로는 ORAL Step study가 있는데 tofacitinib과 MTX를 병용 투여하였으며 평균 6개월간 추적 관찰하였다.
총 6개 연구를 종합하여 메타 분석한 결과, MTX-IR 환자 그룹에서 tofacitinib 5mg BID 투여군 및 tofacitinib 10mg BID 투여군은 위약군 대비 HAQ-ID의 개선을 보였으며, 이는 adalimumab 40mg 투여군과 유사한 정도였다. <그림 2>


또한 MTX-IR 환자 그룹에서 tofacitinib 5mg BID 투여군 및 tofacitinib 10mg BID 투여군은 낮은 질환활성도에 해당하는 비율이나 관해에 도달한 비율이 adalimumab 40mg 투여군과 유사한 결과를 보였다. Tofacitinib 5mg BID 및 tofacitinib 10mg BID를 투여한 TNFi-IR 환자 그룹에서의 physical function, low disease activity, remission 결과도 MTX-IR 환자 그룹과 유사하였다.

Tofacitinib의 ACR 20, 50, 70 반응률을 Non-TNFi Bio in 3rd Line인 abatacept, rituximab, tocilizumab과 비교한 자료를 보면, 6개월째 ACR 20, 50, 70 반응률이 tofacitinib과 abatacept, rituximab, tocilizumab간에 비슷한 것을 알 수 있다. <그림 3>


특히 ACR 50 반응률은 tofacitinib 투여군에서 더 높게 나타났다. 연령, 성별, 체중, 인종, 유병기간, RF+ 혹은 CCP + 유무에 따라 하위 분석한 연구에서도 이러한 subgroup에 상관없이 tofacitinib 5mg BID가 ACR 20 반응률을 개선시켰다. 다만 흑인에서는 효능이 약간 떨어지는 것으로 나타났다.
장기간 연장연구에서 tofacitinib은 36개월까지 효능이 유지되는 것으로 입증되었다.

질환 활성도를 낮추는 것뿐만 아니라 구조적 손상(structure damage)도 억제할 수 있는지에 대해 살펴봤는데, MTX-naive 그룹 및 MTX-IR 그룹에서 tofacitinib 5mg BID 투여군과 tofacitinib 10mg BID 투여군은 위 약군에 비해 관절손상의 진행을 억제하는 것으로 나타났다.

관절손상 억제효과에 대해 tofacitinib을 biologic DMARD인 golimumab, tocilizumab과 비교하였는데, tofacitinib과 golimumab, tocilizumab간에 구조적 손상을 막는 효과는 비슷한 것으로 나타났다.

Tofacitinib은 단독요법으로 사용하거나 MTX 또는 다른 DMARDs와 병용요법으로 사용할 수 있는데, 효능 및 안전성 평가지표에 있어서 단독요법군과 병용요법군 간에 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.
정리해보면, tofacitinib을 중등증-중증의 활동성 류마티스관절염 환자에게 단독요법 혹은 MTX 병용요법으로 사용하는 것은 매우 효과적이다. 이는 DMARD-IR 환자 및 TNF inhibitor-IR 환자 모두에서 증명되었다.

Tofacitinib은 류마티스관절염 증상 및 징후를 감소시키며 구조적 손상을 막고 삶의 질을 개선한다. Tofacitinib의 효능은 투약 2주부터 나타나기 시작하여 3년까지 지속되는 것으로 입증되었다.
 
■ Tofacitinib의 안전성 데이터

생물학적 제제를 사용할 때 항상 문제가 되는 것은 심각한 감염과 종양 발생이다.
Tofacitinib을 5mg BID로 사용한 2상 임상, 3상 임상, 장기간 연장연구(long-term extension study)에 포함된 4000 patient-years를 대상으로 안전성을 평가한 결과를 보면, 심각한 감염의 발생률은 tofacitinib 투여군에서 adalimumab 투여군에 비해 약간 더 높았으며, 가장 흔한 심각한 감염은 폐렴이었다.
하지만 심각한 감염 발생을 42개월까지 장기간 살펴봤을 때 시간이 지남에 따라 발생률이 더 증가하지는 않는 것으로 나타났다.

또한 1999년부터 2012년까지 발표된 임상연구를 종합하여 메타 분석 했을 때, 심각한 감염 발생률이 TNF-α 억제제는 100 patient-year당 4.9였고, tofacitinib은 3상 임상연구에서는 100 patient-year당 3.22, 장기간 연장연구에서는 100 patient-year당 2.62로 나타나 TNF-α 억제제에 비해 더 증가하지 않음을 알 수 있다. <그림 4>


종양 발생도 장기간 살펴봤을 때 시간이 지남에 따라 발생률이 더 증가하지는 않는 것으로 나타났다. 1999년부터 2012년까지 발표된 임상연구를 종합하여 메타 분석했을 때, 종양 발생률이 TNF-α 억제제는 100 patient-year당 1.1이었고, tofacitinib은 3상 임상연구에서는 100 patient-year당 0.44, 장기간 연장연구에서는 100 patient-year당 1.02로 tofacitinib 투여군에서 종양 발생이 특별히 증가한다고 볼 수는 없었다. <그림 5>


오히려 Tofacitinib의 종양 발생률은 TNF-α 억제제보다 더 낮음을 알 수 있다.
Tofacitinib의 3상 임상연구, 장기간 연장연구를 지금까지 발표된 생물학적 제제의 RCT 연구와 비교해 봤을 때, 전체적으로 안전성에 큰 차이는 없었다. Tofacitinib의 안전성 profile은 이미 알려져 있는 biologic DMARDs와 유사하다. 그러므로 tofacitinib을 좀 더 안심하고 사용할 수 있을 것으로 생각된다.
 
■ 결론

Tofacitinib은 JAK3를 억제하는 새로운 작용기전을 가진 류마티스관절염 치료제로서 경구로 복용하는 제제이다. Tofacitinib의 임상적 효능은 이미 잘 알려져 있는 생물학적 제제와 유사한데, 환자의 삶의 질을 개선하며 구조적 손상까지도 막아준다.
그리고 tofacitinib은 biologic DMARDs와 비슷한 안전성 profile을 가지기 때문에 좀 더 친숙하게 사용할 수 있을 것으로 보인다. ▣
  
Panel Discussion

▲ 고은미 교수(성균관의대), 박 원 교수(인하의대), 심승철 교수(충남의대), 차훈석 교수(성균관의대), 최정윤 교수(대구가톨릭의대)    

 ■좌장 송영욱 교수 : Tofacitinib의 효과, 부작용에 대해 리뷰를 해주셨는데, 임상연구 등 개인적 경험이 있으시거나 질문이 있으시면 해주시기 바랍니다. Tofacitinib이 종양 발생을 일으키는 것이 아닌지 의구심을 가지는 분들도 있는데, 데이터에서는 어땠는지요?

박성환 교수 : RCT에서 종양 발생이 보고되었지만 메타 분석에서 기존의 생물학적 제제와 빈도가 비슷한 것으로 나왔습니다. 원래 서양인에서는 피부에 종양이 많이 발생하는데 이를 제외하면 실질적으로 종양 발생이 증가하는 것 같지는 않다고 제시되고 있습니다.

최정윤 교수 : 서양에서는 피부 종양이 보고되었지만, 저는 melanoma를 본 적이 없습니다.

고은미 교수 : 류마티스관절염에서 워낙 혈액 종양이 잘 생기니까 이는 제외하더라도 폐 종양과 같은 고형종양의 발생이 증가하는 것이 아닌가 하고 초반에 논란이 되었는데 어떻게 되는지 모르겠습니다.

박성환 교수 : 특별히 그런 언급은 없었고, 제 개인적으로는 tofacitinib 임상연구에 참여한 환자 중 식도암이 발생한 환자가 1명 있었습니다.

좌장 : Tofacitinib 단독요법에 대한 NEJM 논문을 보면, 약 1000명의 환자가 참여했는데 tofacitinib을 투여 받은 환자 중 5명에서 종양이 발생했고 그 중 3명은 림프종이였습니다. 통계학적인 차이는 없었습니다. 종양 발생에 대해서는 앞으로 좀 더 관찰해야 할 것 같습니다. 미국에서는 tofacitinib에 대한 약제비용이 매년 3만불 정도라고 하는데, 우리나라는 얼마가 책정될 지 모르겠습니다.

박성환 교수 : 가격이 문제가 될 것 같지는 않습니다. 효과가 비슷하면 환자 입장에서는 주사보다는 먹는 약을 선택할 것입니다. 그리고 MTX를 빼고 이 약만 먹어도 됩니다.

최정윤 교수 : 어차피 환자들이 약을 먹고 있는 상황이고 거기에 약이 하나 더 추가되는 것이기 때문에 주사를 맞는 것보다 훨씬 더 좋아할 것 같습니다.

박 원 교수 : MTX를 안 먹어도 된다는 것은 고무적인 일이기는 합니다. 하지만 MTX와 tofacitinib의 병용요법에서 MTX를 빼면 MTX와 TNF-α 억제제 병용보다는 효과가 떨어지지 않을까요?

이신석 교수 : MTX와 tofacitinib 병용요법이 MTX와 adalimumab 병용요법과 효과가 비슷한 것으로 나왔습니다.
박성환 교수 : head to head로 한 것은 아니지만 tofacitinib 단독요법과 MTX와 tofacitinib 병용요법 간에 효과 차이는 크게 없었습니다.

심승철 교수 : Tofacitinib의 의 허가 신청과정에서 유럽의약품감독국(EMA)에서 두 번이나 고배를 마신 이유는 데이터 상 효과가 나쁘다기 보다 처음 맞이하는 signal transduction 관련 약제이기 때문에 두려움이 있지 않나 합니다. 새로운 약제이기 때문에 무엇이 이슈로 나타날지 고민이 됩니다.
 
JAK pathway가 IL-6를 억제하기 때문에 콜레스테롤 수치가 높아지는 점이 향후 심혈관계에 어떠한 영향을 미칠 것인가 하는 문제, TNF-α 억제제가 granuloma를 해체하듯 JAK pathway가 대상포진 바이러스에 대한 반응을 못하게 할 경우 등에 대한 우려가 있습니다. 또한 크레아티닌 수치가 조금 상승하는데 혹자는 tubular secretion을 증가시키므로 신기능과 상관없다고 얘기 하지만 이러한 것들을 지켜볼 필요가 있을 것으로 생각됩니다.

좌장 : 크레아티닌 상승은 normal value 안에는 들지만 의미 있게 증가했다고 알고 있습니다. 저희 병원에서 사용해봤는데, 잘 사용하다가 1~2일 사이에 효과가 없어지는 경우가 있었고, 다른 부작용 때문에 약을 중단한 어떤 경우엔 2달 정도까지 효과가 지속된 적도 있었습니다. 이를 보면 tofacitinib이 오랜 기간 동안 효소를 억제하지 않나 생각이 듭니다.

고은미 교수 : 미국에서 실제로 어떻게 사용되고 있는지 봤더니 1차 치료제로는 잘 사용하지 않고 TNF-α 억제제 치료에 실패하고 다른 약으로 교체할 때 고려되는 것 같았습니다. 아직 사용경험이 많지 않아 좀 더 두고 봐야 한다는 의견이 있었습니다. 대상포진 발생이 확실히 증가하는 것인지요?

박성환 교수 : 메타 분석 결과에서는 강조되어 언급되지는 않았습니다. 실제적으로는 조금 증가하는 것 같기도 합니다.

차훈석 교수 : 저희가 이미 가지고 있는 생물학적 제제가 9개이고, tofacitinib이 나오게 되면 류마티스관절염 치료에서 tofacitinib의 위치가 어디쯤 되는지 헷갈릴 것 같습니다. 일차적으로 etanercept를 사용하다가 tofacitinib으로 교체하더라도 tofacitinib까지 실패하면 그 다음에 어떻게 해야 할 지에 대한 논의가 필요합니다.

좌장 : 부작용이나 효과는 조금 사용해 보고 반응을 봐야 하지 않을까 합니다. 경험 상 파종성 결핵(disseminated tuberculosis)이 척추에 발생해서 굉장히 고생한 환자가 있었습니다. 위장관 부작용은 따로 없었고 결국 나중에는 좋아지긴 했습니다.

박 원 교수 : 감염 발생이 유난히 많지는 않고 TNF-α 억제제 수준인 것 같습니다. 저도 약 40명 정도에서 사용했는데 크립토쿠스성 뇌수막염(cryptococcal meningitis)이 한 건 있었고 그 외에 심각한 감염은 없었습니다. TB가 발생한 사례는 없었습니다.

고은미 교수 : 임상연구는 선정기준을 두고 선택한 환자를 대상으로 한 것이고, 임상실제에서는 모든 환자를 대상으로 하기 때문에 좀 더 긴장해야 합니다. 그리고 연장연구도 selected patient이기 때문에 일반화하기는 조금 어려운 것 같습니다.

최정윤 교수 : 저도 TB가 생긴 사례는 없었습니다. 매년 갈수록 감염률이 줄어드는 것은 건강하고 순응도가 좋은 환자들만 남게 되니깐 그런 것 같습니다.

박 원 교수 : TNF-α 억제제는 적게 사용하다가 나중에 불응성(refractory)으로 될까 봐 줄이지 못하는 사람들이 있습니다. 이 약은 그럴 걱정은 별로 없습니다.

박성환 교수 : 이 약은 면역원성 걱정은 안해도 되므로 사실 titration하기가 훨씬 좋습니다.

심승철 교수 : 부작용의 발생률이 어떤지는 몰라도 빨리 약을 끊을 수 있다는 신속성 면에서 조절이 용이할 수 있을 것 같습니다.

좌장 : 개인적으로는 관절염 치료제 중 제일 가격이 저렴한 약이 되면 좋겠고, 출시되면 경구용 제제이기 때문에 환자들의 폭발적인 선호를 받을 수 있습니다. 종양이나 감염에 대해서는 오랜 경험이 생기기 전까지는 그런 점에 조심해야 하지 않을까 합니다. 효과는 상당히 좋아서 기대되는 약물입니다.
오늘 참석해 주신 분들께 감사 드리며 이 자리를 마치도록 하겠습니다. ▣
 

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