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미스터트롯 영기․가수 윤종신 ‘크론병’, 주목받는 치료제는?

궤양성 대장염과 함께 대표적 염증성 장질환…‘킨텔레스’ 1차 치료제 합류
경희대 김효종 교수, ‘베돌리주맙’ 장기 안전성․효과면에서 가장우수 평가

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문영중 기자
기사입력 2020/03/03 [12:00]

【후생신보】 미스터트롯 영기, 가수 윤종신이 최근 앓고 있다고 고백해 화제가 된 크론병’. 궤양성 대장염과 함께 대표적 염증성 장질환’(이하 IBD)으로 꼽히는 크론병은 입에서부터 항문까지 소화기관에 염증이 생기는 질환으로 설사, 경련, 체중감소, 출혈 등 궤양성 대장염과 증상이 유사하다.

 

원인은 아직 제대로 규명되지 않았다. 치료 목표는 일상생활을 지속할 수 있도록 질환 증상을 일정 수준 이하로 가라앉히는 관해기를 오래 유지하는 것이다. 하지만 최근에는 이 치료 목표가 ‘장 점막 치유’(Mucosal healing)로 옮겨 가고 있다. 임상적 증상 소실에도 불구 장 손상이 진행, 이로 인한 합병증으로 수술을 받는 경우 빈발하고 있는 이유에서다. 당뇨, 고혈압과 같이 IBD는 평생 관리가 필요한 만성질환이다. 장기 안전성이 우수하고 효과적인 치료제 선택이 중요하다는 의미다.

 

이런 가운데 최근 1차 치료제로 허가된 ‘킨텔레스’(성분명 베돌리주맙)가 주목받고 있다. 베돌리주맙은 IBD 치료에 사용됐던 기존 치료제들과 달리 장에만 선택적으로 작용, 기회감염 위험은 낮고 장기 치료에 효과가 확인됐다. 이 같은 이유로 의료계 일각에서는 너무 늦게 1차 치료제가 됐다는 불만도 없지 않다.

 

이에 본지는 경희대병원 소화기내과 김효종 교수를 통해 국내 IBD 역사를 짚어보고 새로운 치료제에 대한 의료계 반응을 들어보는 시간을 마련했다. 서울아산병원 등 국내에서 운영중인 IBD 센터 중에서도 경희대병원은, 해당 분야 국내 최고 병원 중 한 곳이다.

 

김효종 교수는 IBD에 처음부터 관심을 갖고 부단한 노력을 기울였다. 그 결과 시설과 인력 등 모든 면에서 서울아산병원과 어깨를 나란히 하는 위치에까지 경희대병원을 올려놨다. 다음은 김효종 교수와 인터뷰 내용을 정리한 것이다.

 

▲ 김효종 교수(경희대병원)  © 후생신보

Q. 경희대병원 최고 IBD 센터 갖추고 있다고 들었다.

김효종 교수(이하 김) :국내에서 IBD 센터를 갖춘 병원은 많지 않다. 경희대병원의 IBD센터는 서울아산병원에 이어 두 번째로 문을 열었다. IBD 센터는 협진 진료가 핵심이다. 소화기내과를 비롯해 대장항문외과, 방사선과, 영양과 등 여러 전문가들이 IBD 환자에게 관심을 가지고 모여 진료하고, 관리하는 것이다. 현재까지 많은 환자들이 거쳐 갔으며, 최근 약 1,100여명의 환자가 내원하고 있다.

 

Q. IBD 진단이 어떻게 이뤄지는지 설명 부탁한다.

:처음 병원에 내원한 환자들은 IBD 진단을 위해 내시경 검사, CT 검사를 받는다. IBD 확진을 위해서는 조직검사나 생물학적 검사, 대변검사까지 이뤄지기 때문에 시일이 다소 소요된다.

 

하지만 IBD의 특성상 환자들이 자주 내원하기는 쉽지 않다. 때문에 우리 병원에서는 경험이 풍부한 의료진과 원데이 클리닉을 통해 가장 중요한 내시경, CT 검사에 소요되는 시간을 줄였다. 예약이 없이도 처음 방문한 환자들이 바로 내시경/CT 검사를 받을 수 있도록 원데이 클리닉운영 요일을 지정해 두었기 때문에 가능한 것이다. 진단이 빠르게 이뤄진 경우 당일에 치료계획까지 이뤄지기도 한다. 2011년 개소한 경희대병원 IBD 센터의 지난해까지 누적 진료환자가 1만 명 정도다.

 

Q. IBD가 발병했음에도 불구하고 뒤늦게 찾아오는 환자 많을 것 같다.

: 그렇다. 보통 처음 발병부터 진단까지 2~3년이 걸린다.

 

Q. 크론병이나 궤양성 대장염 등 IBD 의심 증상에는 어떤 것이 있는가?

: 체중이 감소하거나, 설사 및 혈변 등이 대표적인 증상이다. 하지만 과민성 대장염 및 대장암의 증상과 차이가 크지 않아 젊은 환자가 과민성 대장염이라고 착각을 많이 하고, (과민성 대장염이 발생할만한) 스트레스 상황이 아님에도 불구하고 증상이 지속돼고 나서야 병원을 방문하기도 한다.

 

Q. 국내 IBD 주목할 만한 발전이 있다면?

: 무엇보다도 과거보다 크론병이나 궤양성 대장염 등 IBD에 대한 인식이 늘었다는 점이 변화라고 본다. IBD 환자가 늘어난 만큼 의료진 역시 연구 및 학술 활동을 활발히 진행했고, 그에 따라 IBD 검사법이나 치료법도 상당히 늘었다. 국내 크론병과 궤양성 대장염 치료 가이드라인을 제정한 것 역시 중요한 발전이었다고 본다.

 

- 국내 궤양성 대장염 치료 가이드라인 개발 과정

2009

대한장연구학회, 미국유럽 진료지침을 기초로 궤양성 대장염 진단 가이드라인을 수용개작(adaptation)하여

제작, 발표

2012

동일한 방법으로 궤양성 대장염 치료 가이드라인 제작, 발표

2017

최근 5년간 발표된 9개의 외국 가이드라인을 참고하여 궤양성 대장염 치료 가이드라인 개정판 제작, 발표

 

- 국내 크론병 치료 가이드라인 개발 과정

2012

대한장연구학회, 미국유럽 가이드라인을 기초로 국내 크론병 치료 가이드라인 개발

2017

최근 5년간 발표된 8개의 외국 가이드라인을 기반으로 크론병 치료 가이드라인 개정판 개발

 출처2017 궤양성 대장염 치료 가이드 라인, 2017 크론병 치료 가이드라인

 

Q. IBD 진단 후 초기 치료가 중요하다고 한다.

: IBD는 평생 동안 지속되는 질환이며, 질환 특성 상 호전과 악화를 반복하고 그 과정 중에서 후유증이 남는다. 화상에 비유를 한다면 정상적인 피부에 화상이 반복되고 치료가 이뤄지지 않아 피부 변형으로 인해 수술로 이어지듯이 IBD도 재발이 반복되면서 장이 좁아지고, 터지거나 암이 발생한다. 이를 자연경과라고 하는데 이를 없애기 위해선 1차 예방이 중요하나 아직은 연구 시작 단계라 본다. 현실적으로는 2차 예방, 즉 조기진단으로 빠르게 치료를 시작해 재발과 변형을 방지하는 것이 중요하다.

 

Q. ‘관해기를 유지하는 것이 중요하다고 하는데, 다양한 관해기의 기준을 설명해 달라.

: 관해기는 증상이 없는 상태를 말하는 데 증상이 없다에 대한 관점이 다르다. ‘임상적 관해’(clinical remission)는 증상이 없는 상태, 혈액 검사 상 정상 소견이라면 생물학적 관해’(biological remission), 내시경적으로 이상이 없으면 내시경적 관해’(endoscopic remission), 조직검사 상 염증 세포가 없다고 보면 조직학적 관해’(histologic remission)라고 본다. 조직이 변화하면 유전자도 변화하는데 이때 유전자도 비정상에서 정상화가 된다면 유전적 관해라고 한다. 그만큼 관해는 여러 관점에서 볼 수 있는 것이다.

 

증상의 소실을 말하는 임상적인 관해는 더 이상 큰 의미가 거의 없다고 본다. 지금으로써는 장 점막에 궤양이 소멸된 상태인 내시경적 관해가 IBD의 재발 반복을 막을 수 있다고 보며, 질환의 자연경과를 막을 수 있는 치료 목표라 본다. 이 경우 IBD 환자의 재발을 늦추고 수술도 상당히 낮춰준다.

 

Q. 임상적 관해기 보다 내시경적 관해기가 중요한 이유는?

: 증상이 없음에도 불구하고 그런 환자(장 점막 손상이 일어난 환자) 사례가 있기 때문에 정기적으로 증상의 발생 여부와 함께 혈액 검사를 같이 진행한다. 혈액 검사 시 이상 소견이 있을 경우 내시경, CT 검사를 진행하는데, 환자 본인이 자각하는 증상이 없음에도 불구하고 내시경상으로 궤양이 보이는 경우가 있다. 특히 크론병 환자의 경우, 소장에 문제 있음에도 불구하고 인지하지 못하다가 갑자기 질환이 악화되는 사례도 많다.

 

Q. 그렇다면 IBD 환자들 장 점막 치유의 중요성 잘 알고 있는가?

: 환자들은 아직 잘 모르는 것 같다. 환자 스스로 장 점막 관해가 중요하다고 인식하는 경우는 적기 때문에 대신 의료진이 장 점막 치유의 중요성에 대해 설명하는 편이다. 환자의 증상이 나아지더라도 내시경 검사를 받은 지 1년 이상 경과했으면 장 점막의 상태도 확인하기 위해 내시경 검사를 권하고 있다.

 

내시경 검사에 부담을 느낄 수 있기 때문에, 먼저 대변 검사(분변 칼프로텍틴(fecal calprotectin))를 시행해 염증 수치를 확인한 뒤 내시경 검사 여부를 결정하기도 한다.(장 점막의 상태에 대해) 환자는 알기 어렵기 때문에 내시경 검사 결과 화면을 보여주고, 증상보다는 장 점막 치유가 중요하다고 설명한다.

 

Q. 한 가지 치료제만으로 관해기를 유지하는 환자들이 많은 편인가? 관해기 유지에 실패한다면 어떤 치료 전략이 사용되는가?

: 많지 않다. 정확한 비율은 알 수 없지만 이론적으로 생물학제제는 사용하다 보면 항체가 생성돼 효과가 떨어진다. 개개인의 차이도 있다. 그렇다 하여도 치료를 중단하기는 어렵기 때문에, 효과가 떨어지는 경우 다른 치료제로 변경하거나, 약물 농도를 변경하는 방법이 있다.

 

Q. 새로운 생물학제제 사용을 시도할 때, ‘여러 생물학제제를 사용한 경험이 있는 환자라도 생물학제제 사용 경험이 없는 환자’(naïve) 만큼의 치료 효과를 기대할 수 있는가?

: 그렇지 않다. 이미 2가지 이상 생물학제제를 사용한 환자의 경우, 새로운 생물학제제를 사용하려 해도 효과가 상당히 떨어진다. 기전이 비슷한 생물학제제 간 전환 역시 마찬가지다.

 

[참고] TNF-α 억제제에 대한 이차 반응소실은 치료 1년째 20~40%의 환자에서 관찰됐다. TNF-α 억제제는 치료에 대한 항체를 형성하게 할 수 있으며 두 번째 TNF-α 억제제 치료에서 항체 형성 가능성을 높일 수도 있다. 실제 임상시험 결과 이전에 TNF-α 억제제를 사용한 환자들은 다른 TNF-α 억제제로 치료 변경 시 여전히 반응하기는 하지만 반응률이 TNF-α 억제제 경험이 없는 환자보다 약 10% 낮았다.

 

Q. 고령 IBD 환자가 증가하고 있다.

: IBD는 유병 기간을 길지만, 사망에는 이르지 않는다. 환자가 누적됨에 따라 노인 환자가 늘어날 수 밖에 없는 구조인 것이다. 크론병은 1930년대에 처음 발견이 되었는데, 2030년 즈음에는 60% 이상이 60세 이상 노인 환자일 가능성이 있다고 본다.

 

노인환자들은 노화로 인해 결핵이나 대상포진, 암 등 합병증에 취약하다. 이러한 상황에서는 안전성 프로파일을 갖춘 치료제가 우선 고려돼야 하며(first choice), 안전성 측면에서 좋은 결과를 보인 베돌리주맙(킨텔레스)이 더욱 주목 받을 수 있지 않을까 생각한다.

 

Q. TNF-α 억제제의 국내 도입부터 베돌리주맙(킨텔레스)과 같은 새로운 기전의 IBD 치료제가 나타나기까지, 국내 IBD 생물학제제 옵션의 변화에 대해 설명 부탁한다.

: TNF-α 억제제가 FDA 허가를 받은 것이 1998년도다. 당시 국내에서는 보험 급여 상황이 제한적이었으나 이는 점차적으로 개선됐다.국내 IBD 치료제의 변화 흐름을 살펴보면 일종의 시차’(Jet Lag)가 있었다고 본다. 최근에는 킨텔레스가 대표적인 지연(lag)’ 사례다. 

킨텔레스는 2008년부터 2012년까지 4년간 임상이 진행됐고, 우리병원은 2009년부터 참여했다. 임상 이후 킨텔레스는 2014FDA에서 IBD1차 치료제로 승인을 받아 해외에서 사용됐다. 한편, 국내의 경우 2017년에 2차 치료제로 승인을 받은 후 최근(2020115)에서야 1차 적응증을 확대 받았다.

 

, 킨텔레스 1차 치료제 사용 시점을 본다면 한국은 미국보다 약 6년 가량 느린 것이다. (20201년 급여를 받게 된다는 상황을 가정할 시) 흔히 해외 시판된 약물이 들어오기까지 지연되는 것을 drug lag이라고 하는데 킨텔레스를 포함해 IBD 약물이 drug lag이 많았다. 물론 그 사이에 킨텔레스가 국내에서 2차 치료제로 사용이 되었지만, 1차로 사용되었을 때보다 효과가 떨어진다. 따라서 국내에서 2차로 사용되었던 기간은 킨텔레스의 진정한 효과을 보지 못했던 기간’(킨텔레스가 없었던 기간)과 마찬가지라 보며, 이러한 6년 간의 지연은 상당히 긴 기간이다.

 

Q. 킨텔레스가 1차 치료제로 빠르게 쓰이는 것이 중요하다는 말인가?

: 그렇다. 치료제는 최고의 효과를 보일 수 있는 적기에 사용돼야 한다고 본다.

 

Q. 의료진 입장에서 이번 킨텔레스의 1차 적응증 확대에 대한 소감이 궁금하다.

: 치료제는 선택할 수 있는 옵션이 많을수록 좋다. 크론병이나 궤양성 대장염은 그 원인이 명확하지 않기 때문에 어떤 약이 환자에게 최적일지를 확인하기 어려우며 맞춤 치료를 위한 바이오마커도 없다.

 

이러한 상황에서 IBD1차 치료제 옵션이 다양해진 것은 긍정적이라 본다. IBD 생물학제제는 면역시스템에 작용하고, 이를 통해 다른 면역 체계에도 영향을 줄 수 있다. 그렇기 때문에 첫번째로 사용한 생물학제제는 100% 효과를 보일 수 있지만, 2차로 사용한 생물학제제는 이미 몸 속의 면역 시스템의 변화가 있었기 때문에 효과가 떨어질 수 있다. 따라서 되도록 치료제의 혜택을 가장 크게 누릴 수 있는 알맞은 환자에게 적절한 시점에 1차 치료제로 사용하는 것이 중요하다. 이는 국가 재정 측면에서도 도움이 될 것이라 생각한다.

 

Q. 킨텔레스의 특징과 장점은 무엇이라고 생각하는지.

: 가장 큰 장점은 바로 효과. 킨텔레스는 최초로 FDA에서 크론병과 궤양성 대장염에 대한 적응증을 동시에 받을 만큼 임상을 통해 효과를 확인했다또 다른 장점은 안전성이다. 전신 면역을 억제하는 치료제(아달리무맙, 골리무맙, 인플릭시맙)의 경우, 결핵이나 대상포진과 같은 합병증이 발생할 수 있다. 치료를 받다 보면 암이 발생하기도 한다. 하지만 킨텔레스는 장에만 선택적으로 작용하기 때문에 결핵 등 전신 면역억제 작용으로 인한 합병증 우려가 덜하다.

 

국내 IBD 환자 대상 코호트 연구에 따르면 전신 면역 억제 작용을 하는 치료제(TNF-α 억제제)를 사용한 환자의 결핵 표준화 발생비(SIR, Standardized Incidence Ratio)는 일반인 대비 41.7배 높았다.(SIR 41.7, 95% CI 25.358.0). 따라서 안정성 프로파일 측면에서 킨텔레스는 국내에서 1차로 사용 가능한 IBD 생물학제제 중 가장 우수한 편이며, 효과도 뒤떨어지지 않다고 본다.

 

Q. IBD, 만성질환으로써 안전성과 효과의 균형을 맞춘 치료가 중요할 것 같다. 이러한 측면에서 킨텔레스는 어떤가?

: 그렇다. 물론 킨텔레스는 장에만 작용하기 때문에 관절 질환이나 항문 치루를 동반한 환자에게는 다른 치료제가 적절할 수 있다.

 

Q. IBD 치료 관련 정부나 환자에게 전하고 싶은 말이 있는가?

: 환경적인 측면에서는 한가지 치료제를 적절한 시점에 사용하기 시작해 오랫동안 치료를 지속할 수 있는 환경이 되길 바란다. IBD 생물학제제를 몇 년 간 사용하다 보면 항체 형성으로 인해 환자의 약 50%는 반응이 소실되기 때문이다.(loss of response) 이 처럼 반응이 소실되는 환자를 줄이는 것이 중요한데, 이를 위해서는 약제의 혈중 농도와 항체 농도의 균형을 유지하는 것이 중요하다. 모니터링이 가능하다면 환자의 상태에 알맞게 치료해 효과를 보다 오래 유지할 수 있을 것이다. 하지만 아직 국내에서는 약물혈중농도모니터링’(Therapeutic Drug Monitoring))에 대한 보험급여 환경이 부족하기 때문에 개선이 필요하다고 본다.

 

예를 들어 약제의 혈중 농도가 높지만 항체의 농도가 낮다면 치료제의 효과가 없는 것이다. 따라서 약제의 혈중 농도와 항체 농도를 확인 할 수 있는 TDM에 대한 보험, 국내 도입이 필요하다. 모니터링이 가능하다면 보다 환자의 상태에 알맞게 치료제의 농도를 조절 할 수 있어, 효과를 보다 오래 유지할 수 있을 것이라고 본다. 비용효과(cost-effectiveness)를 고려해 보아도 다른 치료제로 전환하는 것보단 초반에 사용 중인 치료제를 계속 쓰는 것이 중요하다고 생각한다.

 

힘겨운 상황에 처한 환자들에게는 용기를 전하고 싶다. 특히 청소년기부터 크론병을 진단 받은 경우 학업, 취직이나 결혼에 어려움을 겪는 경우도 많다. 주변 시선으로 인해 생물학제제를 사용하는 치료를 중단하려는 환자도 있는데, 치료를 중단한 환자들 중 60%는 다시 재발하게 된다환자들이 꾸준히 치료를 유지하기 위해선 사회적인 시선의 개선도 필요하다. 실제로 많은 환자들이 IBD 질환에 대한 부정적인 인식 때문에 힘들어 하고 있다. 하지만 적절한 치료를 통해 관해기를 유지하게 되면 학업이나 직장 생활과 같은 일상생활 유지가 가능하고, 여성의 경우 임신도 가능하다. 그러니 IBD 환자에 대한 인식이 개선되길 바라며, 이를 위한 사회적인 시스템도 구축이 되길 바란다.

 

Q. 마지막으로, 베돌리주맙에 대해 한마디 부탁한다.

: 베돌리주맙은 우리나라에서 저평가된 약이다.’ 한국 사람은 베돌리주맙의 사랑(효과)를 모른다고 본다. 여태까지 2차 치료제로만 사용되었기 때문이다

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