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Case study) 류마티스관절염 환자에서 "tocilizumab" 처방 성공 사례

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후생신보
기사입력 2015/09/15 [11:26]

 

▲ 송정식 교수(연세의대)     © 후생신보

들어가는 말

 

류마티스관절염의 치료전략은 지난 20 년간 질병의 발생과정에 대한 분자생물학적 기전연구가 발전함에 따라 표적치료제들이 속속들이 등장하면서 기존 치료법의 한계를 넘어서고 있다. Tocilizumab는 IL-6 receptor에 대한 단클론 항체 치료제로, synthetic DMARDs(disease modifying anti-rheumatic drugs)인 methotrexate 등과 biological DMARDs인 TNF 저해제의 치료한계를 뛰어넘은 생물학적제제이다. 본 글에서는 기존 치료제에 불충분한 효과를 보였던 환자들에게 tocilizumab를 투약한 증례를 중심으로 신규 치료제로서의 우수한 치료 효과에 대해 알아보고자 한다

 

환자증례 1.

6개월간의 3제요법(methotrexate/sulfasalazine/hydroxychloroquine)에 치료반응이 없는 잠복결핵 양성인 56세 남자

 

잠복결핵은 유병률이 30%에 달할 정도로 한국에서는 흔한 질환이다.1 잠복결핵을 치료하지 않고 TNF저해제를 사용하는 경우 결핵의 발생률이 약 10배 정도 증가한다.2 현재 가이드라인에서는 잠복결핵 환자들은 INH(이소니아지드)를 9개월 요법으로 치료시작하고 TNF저해제를 사용하는 것으로 권고하고 있으며, 잠복결핵 치료 후 TNF 저해제를 투약했을 때 결핵 발생률이 상당히 줄어든다고 보고되고 있다.3 그러나 류마티스관절염치료에서 TNF저해제의 투여가 장기적이라는 점에서 볼때, INH 9개월 치료로 결핵 가능성에 대해 안심할 수 있다는 증거는 없다.

 

TNF저해제 투여환자들을 대상으로 한 대규모 임상연구에서는 잠복결핵이 없는 환자군에 비교하여, INH 9개월 치료 환자군에서 결핵 발병률이 2배 정도 증가하는 것으로 나타났다4. 물론 2배의 위험성이란 기존에 알려진 10배의 위험성보다는 훨씬 줄어든 수치이고, 또한 두 군간의 차이가 통계적 유의성에 도달하지 않았기 때문에, 잠복결핵의 치료만으로 결핵의 위험성은 상당히 많이 줄어들었다고 보는 것이 타당할 것이다. 그러나 잠복결핵 치료 후 TNF 저해제 투약 시 결핵발생 위험이 완전히 예방되는 것은 아니므로 가급적 잠복결핵 환자에게 TNF 저해제를 피하는 것이 유리하다. 이에 반해 IL-6는 TNF-α와는 다르게 결핵의 granuloma의 유지에 크게 관여하지 않는 사이토카인으로 IL-6를 억제하는 것은 잠복결핵 감염에 영향을 주지 않는다.5 IL-6 receptor 저해제인 tocilizumab의 여러 임상연구들에서도 역시 잠복결핵 위험 증가가 관찰되지 않았으며, 장기적인 신약시판후 조사연구(post marketing surveillance)서도 결핵 발생이 증가된다는 보고는 없었다.6

 

본 환자는 3제요법 치료로 효과가 불충분하여, 생물학적 제제 투약을 위해 PPD skin test를 시행한 결과 검사상 wheel이 8mm로 측정 되었다. INH로 치료하고 4주 후 tocilizumab를 투여 시작하였으며, 3주째부터 증상호전을 보여, methotrexate를 제외한 다른 DMARDs와 prednisolone를 모두 중지한 성공 사례이다. 참고로 TNF 저해제를 사용하기 전 PPD test는 5mm이상이 되면 INH를 사용하는 것을 권고하고 있으나, 많은 병원에서 PPD test가 10mm이상을 양성으로 보고 하고 있기 때문에 임상의사가 주의 깊게 확인하는 것이 중요하다. 최근에는 PPD test보다, IGRA(Interferon gamma release assay)가 환자 편의성이 뛰어나고, 잠복결핵의 진단 특이도가 높아 선호되고 있다.

 

환자증례 2

1년간의 TNF 저해제 치료에 효과가 없어 본원에 내원한 34세 여자

 

본 환자는 근처 타 병원 류마티스내과에서 5년간 치료를 받던 중 주치의 선생님의 연수로 인해 지속적 치료를 받고자 가까운 본원에 내원하였다. 이전 병원에서는 3제요법 치료에 호전이 없어 methotrexate와 leflunomide 및 prednisolone 10-20 mg/day로 병용치료 하였으나, prednisolone에 의한 얼굴이 달덩이처럼 붓는 증상과 체중증가가 심해지자 TNF 저해제로 변경하여 1년간 치료하였으나 prednisolone의 용량을 줄이지 못하고, 본원에 내원하였다. 내원 당시 X-ray상 joint erosion이 진행된 상태로, ESR 35 mm/hr, CRP 15 mg/L로 염증은 상당히 유지되고 있었다.

 

이전 병원 의무기록상 TNF 저해제 투약 후 염증은 일부 호전되었으나, prednisolone를 20 mg/day까지 복용하고 있었기 때문에, TNF 저해제의 효과는 충분하지 않은 것으로 판단하였고, tocilizumab로 교체투여 하였다. 투여 후 1달만에 ESR, CRP는 정상으로 호전되었으며, 3개월 사이에 prednisolone는 tapering하여 중단하고 현재 NSAIDs, methotrexate, tocilizumab 만으로 유지하고 있다. 특히 젊은 여성에게 prednisolone 복용으로 인한 moon face나 weight gain 등 부작용은 상당한 스트레스를 초래하므로, 본 환자는 tocilizumab의 뛰어난 효과로 prednisolone를 중단한 것만으로도 치료에 대해 만족하고 있다.

 

환자증례 3

호흡기내과에서 간질성폐렴을 진단받고, 협의진료의뢰로 내원한 45세 남자

 

호흡기 내과에서 협진 의뢰를 통해 내원한 환자로, 타 병원에서 류마티스 관절염으로 5년전에 진단을 받은 후 methotrexate와 leflunomide로 증상을 잘 조절해 왔으나, 최근 마른 기침이 나고, 계단을 오를때 숨이 조금씩 차는 증상으로 호흡기 내과에 내원하여 간질성 폐렴(interstitial lung disease)으로 진단받았다. 류마티스 관절염의 치료약제와 간질성 폐렴과의 연관성및 향후 관절염치료계획에 대해 상담하였다.

 

간질성 폐렴은 류마티스관절염 환자에게서 종종 보이는 임상양상으로, 특히 RF titer가 높거나 유병기간이 오래된 환자들은 주의 깊게 확인할 필요가 있다. 환자들의 초기 증상이 마른 기침이나, 심한 운동시에 숨이 차는 등의 비특이적이어서, 환자들이 류마티스내과 방문시에는 주치의에게 이야기 하지 않고 지나는 경우도 꽤 있다. 또한 간질성 폐렴은 DMARDs 사용으로 발생하는 경우가 있는데, 주로 methotrexate, leflunomide, sulfasalazine 등이 관련성이 알려져 있다.7

 

Methotrexate과 관련된 간독성과 골수억제는 dose dependency가 뚜렷한 반면, 간질성 폐렴은 투여된 용량이나 기간에 관계없이 발생할수 있는데, hypersensitivity pneumonitis의 기전으로 설명되어지고 있다.8 또한 leflunomide도 간질성폐렴을 유발하는 약제이며, 특히 일본과 한국의 임상자료에 따르면 동양인에게서 간질성 폐렴의 유발 빈도가 서양에 비해 높은 것으로 알려져 있고 methotrexate와 같이 사용할때 간질성폐렴의 발생 위험이 증가하기 때문에, 한국인에서 methotrexate와 leflunomide를 복합투여하는 것은 주의를 요한다.9 간질성 폐렴이 동반된 류마티스관절염 환자는 DMARDs의 사용이 제한되기 때문에 약물치료의 선택이 상당히 까다로우며, synthetic DMARDs중 azathioprine, cyclosporine, hydroxychloroquine, tacrolimus 정도가 폐에 영향을 덜 주는 약들이다. Biologic DMARDs는 약제자체가 폐에 주는 영향은 크지 않으나, 거의 모든 biologic DMARDs들은 methotrexate와의 병용요법이 권고되고 있고, methotrexate를 병용하지 않는 경우는 약물 효과가 감소하는 것으로 보고되고 있다. 그러나 tocilizumab는 monotherapy로도 효과가 좋은 것으로 알려져 있다.10-13

 

본 환자는 간질성 폐렴 진단 후 기존 methotrexate와 leflunomide를 중지하고 azathioprine과 HCQ으로 증상 조절을 시도하였으나 관절 통증이 지속되어 모든 약제를 중단하고 tocilizumab를 monotherapy로 투약하였다. Tocilizumab의 투여이후 간질성 폐렴의 추가적 진행이 없으며 관절 증상이 호전되어 잘 유지 되고 있다.

 

맺는 말

많은 종류의 표적 항체 신약이 개발되어 류마티스관절염의 치료는 계속 발전하고 있다. 뿐만 아니라 기존의 치료 한계를 계속 극복해 나가고 있다. 각 약물의 특성을 잘 확인하고, 환자맞춤형 치료에 최적화 하는 것이 좋은 치료효과를 만드는 중요한 원칙이 될 것이다.

Tocilizumab는 기존의 치료제인 methotrexate와 같은 synthetic DMARDs나 TNF 저해제에 효과가 불충분한 환자군에서 관절염을 호전시키는 효과가 확인되었으며, 상기 증례에서 알 수 있듯이 tocilizumab는 TNF 저해제와는 다른 새로운 기전으로 면역계를 조절하는 약제이기 때문에, TNF 저해제에서 보이는 결핵의 위험성은 상대적으로 적고, 간질성 폐렴과 같이 methotrexate 투약이 어려운 환자에게서 monotherapy로도 치료효과가 우월하여, 많은 류마티스관절염 환자들에게 다양한 치료효과를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

 

 

 

Ref. 1) Choi CM, Kang CI, Kim DH, et al. The role of TST in the diagnosis of latent tuberculosis infection among military personnel in South Korea. Int J Tuberc Lung Dis. 2006; 10:1342-1346.

Ref. 2) Wallis RS, Broder MS, Wong JY, et al. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis. 2004;38:1261-1265.

Ref. 3) Shim TS. Diagnosis and Treatment of Latent Tuberculosis Infection in Patients with Inflammatory Bowel Diseases due to Initiation of Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy. Intest Res. 2014;12:12-19.

Ref. 4) Kwon M, Sung M, Kwon YJ, et al. Active tuberculosis risk with tumor necrosis factor inhibitors after treating latent tuberculosis. J Clin Rheumatol. 2014;20:68-73.

Ref. 5) Saunders BM, Frank AA, Orme IM, et al. Interleukin-6 induces early gamma interferon production in the infected lung but is not required for generation of specific immunity to Mycobacterium tuberculosis infection. Infect Immun. 2000;68:3322-3326.

Ref. 6) Yamamoto K, Goto H, Hirao K, et al. Longterm Safety of Tocilizumab: Results from 3 Years of Followup Postmarketing Surveillance of 5573 Patients with Rheumatoid Arthritis in Japan.

J Rheumatol. 2015. [Epub ahead of print]

Ref. 7) Roubille C, Haraoui B, et al. Interstitial lung diseases induced or exacerbated by DMARDS and biologic agents in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2014;43:613-626.

Ref. 8) Saravanan V, Kelly C. Drug-related pulmonary problems in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006;45:787-789.

Ref. 9) Ju JH, Kim SI, Lee JH, et al. Risk of interstitial lung disease associated with leflunomide treatment in Korean patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:2094-2096.

Ref. 10) Jones G1, Sebba A, Gu J, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2010;69:88-96.

Ref. 11) Dougados M, Kissel K, Sheeran T, et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis. 2013;72:43-50.

Ref. 12) Weinblatt ME, Kremer J, Cush J, et al. Tocilizumab as monotherapy or in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: twenty-four-week results of an open-label, clinical practice study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65:362-371.

Ref. 13) Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet. 2013;381:1541-1550.

 

 

 

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