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Case study) leflunomide와 병용 처방에 반응을 보인 류마티스 관절염 환자에서 Prograf처방사례

이창훈 교수(원광대병원 류마티스내과)

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후생신보
기사입력 2015/06/29 [10:19]

증례(성별,연령,주요증상과 과거병력)
61세 남자

주요증상: 왼쪽 손목, 오른쪽 3, 5번째 근위지간관절 부종 및 압통

과거병력: 확장성 심근병증, 심부전증
가족력: 무
비흡연자
약물복용력: diovan 40mg, torsemide 10mg, warfarin 2mg, Lasix 20mg
환자는 내원 1년 전 부터 왼쪽 손목이 붓고 아파오다 6개월 전 부터 오른쪽 3, 5번째 근위지간관절에 부종 및 압통과 함께 조조강직이 1시간 이상 지속되어 내원

 

진찰 소견

내원 당시 혈압은 140/90 mmHg 이었고 맥박은 90회/분으로 규칙적 이었다. 이학적 검사에서 왼쪽 손목, 오른쪽 3, 5번째 근위지간 관절의 부종과 압통이 있었다.

 

혈액 검사에서 적혈구 침강속도 48 mm/Hr, CRP 86.1 mg/L 로 상승되었으며 류마티스인자 1500 IU/ml, 항 CCP 항체 116 U/ml으로 상승되어 있었고 DAS28 은 4.29이었다.

 

양손 방사선 검사에서는 왼쪽 손목에서 골 미란이 관찰되었으며 골주사 검사에서 왼쪽 손목 및 오른쪽3, 5번째 근위지간 관절에서 고강도 신호가 나왔다. 골밀도 검사에서는 L-spine과 femur neck 에서 T-score < -2.5으로 골다공증 소견이었다.

 

처방 및 치료경과
노년 남성에서 발생한 염증성 관절염으로 급성기 반응 물질이 상승되어 있고 류마티스 인자와 항CCP항체가 양성으로 나왔으며 6주 이상의 조조강직과 함께 손목의 부종 및 골미란이 관찰되었으며 손가락 근위지관절 등 소관절의 침범이 있고 미국 류마티스학회 진단 기준에 따라 류마티스 관절염으로 진단하였다. 예후가 나쁜 고위험군으로 판단하여 Methotrexate 주 1회 12.5mg, prednisolone 5mg 일 1회, sulfasalazine 500mg 일 2회, meloxicam 7.5mg 일 2회 를 12주간 복용하도록 처방하였다.

 

12 주 후 방문했을 때 조조강직은 20분 내로 감소하였고 관절부종은 없었으며 오른쪽3, 5번째 근위지간 관절에서 압통은 여전히 있었다. 혈액 검사에서 적혈구 침강속도 60 mm/Hr, CRP 31 mg/L 로 여전히 정상보다 높았고 DAS 28은 3.98로 나와 Leflunomide를 추가하였으며 sulfasalazine 은 중단한 후 12주간 처방하였다. 하지만 24주 후 환자가 구강 궤양을 호소하면서 조조강직은 20분으로 여전하였고 왼쪽 손목 부종 및 열감을 보여 실시한 혈액검사에서 ESR, CRP 는 각각 32, 8.4 로 나와 MTX를 중단하고 DAS 28은 3.6으로 remission을 보이지 않아 생물학적 제재를 고려하였으나 심부전증으로 투여하지 못하고prograf 1.5mg 을 추가 하였다. Prograf 1.5mg 추가 8주 후 환자 조조강직은 10분으로 감소하였고 왼쪽 손목 부종은 사라졌으며 ESR, CRP 는 각각 11, 0.9 로 나왔고 DAS 28은 2.5로 remission을 보이며 현재 9개월 이상 재발 없이 경과 관찰 중이다.
 
고찰(치료에 있어서 중요시한 사항 및 향후 치료방향)

본 증례는 6개월 이상 DMARDs 에 불충분한 반응을 보인 고령의 류마티스 관절염 환자에서 Tacrolimus 와 Leflunomide 병합요법으로 성공적인 치료 한 경우이다. MTX 는 단독으로 사용하기도 하며 다른 DMARD 와 병합요법시 우선적으로 고려되는 대표적 약제이다. MTX는 RA 에 상당히 효과적인 약제인 반면 구강염, 오심, 설사, 탈모 등이 합병증으로 발생하며 엽산 투여로 부작용 빈도를 줄일 수 있으나 이 환자는 엽산 투여에도 불구하고 지속적인 구강염이 발생하고 효과가 충분치 않아 중단을 해야했다.

 

Leflunomide 는 MTX 와 비슷한 정도의 임상적 효과를 보이고, 특히 기존 DMARD 에 비해 빠른 효과 (1 달이내)를 보이는 것이 장점이다. T 세포 증식 억제를 통해 골 미란의 발생을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, MTX 에 반응이 없을 경우 이에 단독 혹은 MTX 와 병합하여 사용할 수 있다. 2013 EULAR Guide line에 따르면 1-3개월 마다 disease activity 를 측정하여 low disease activity 또는 remission이 되지 않았을 때 Leflunomide or biologics 로 switching 하는 것을 권고하고 있다.

 

이 환자처럼 부작용이 확인되고 6개월 이상DMARDs 에 효과적이지 않을 경우anti-TNF 제재 투여를 고려해야 하나 상대적 금기증인 중등도 심부전증이 있어 Tacrolimus를 사용할 수 있다.
류마티스 관절염은 발병 1-2년 내에 관절파괴가 일어나므로 최근 적극적인 치료를 하여 disease activity 를 가능한 한 빠른 시간에 low disease activity 나 remission 으로 조절하기를 권고하고 있으며 매1-3개월 간격으로 treat to target 에 맞지 않으면 적절한 약물 추가를 권고하고 있다.

 

Tacrolimus 는 T lymphocyte activation 에 필요한 IL-2 와 IFN-γ 생산을 유도하는 nuclear factor of activated T-cells (NF-AT) 활성을 막아 작용한다.
2010년 MTX에 불충분한 반응을 보인 환자 11명에게 tacrolimus 1mg 을 6 개월 간 투여한 결과 시간의존적으로 DAS28, ESR, CRP 가 4주부터 개선되었고 mHAQ score 및 관절 파괴 물질인 MMP-3 또한 의미있게 감소되었다. (Open Access Rheumatology: Research and Reviews 2010:2). Leflunomide 는 pyrimidine 합성 억제제로서 purine 합성을 억제하는 MTX 와 비슷한 정도의 임상적 효과를 보이며 본 환자의 경우 부작용으로 인해 MTX 대신 leflunomide 를 tacrolimus와 병용 투여하였으나 환자 증상이 뚜렷이 개선되었다.

 

현재까지 류마티스관절염에서 leflunomide 와 Tacrolimus 병용 요법에 대한 임상 연구는 진행되지 않아 추후 대규모 연구가 필요하지만 생물학적 제재 금기증인 환자에서 MTX를 사용하지 못 할 경우 leflunomide와 Tacrolimus 병용 요법을 고려해 볼 수 있겠다.

 

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