우리나라 제약업계를 대표하는 유한양행(대표 조욱제)은 올해(2023년)로 창립 97주년을 맞는다.

유한양행은 Progress(진보, 발전)와 Integrity(성실 신의)라는 창업자 유일한 박사의 핵심가치와 ‘가장 좋은 상품의 생산, 성실한 납세, 기업이윤의 사회환원’이라는 기업이념을 지켜오며 100년 장수기업을 목전에 두고 있다. 이제 그 가치를 기반으로 지속적인 성장 발판 확대와 글로벌 경쟁력 강화를 통해 또 다른 도약을 준비하고 있다.

유한양행 조욱제 사장은 96주년 기념사를 통해 “’좋은 약을 만들어 국가와 동포에게 도움을 주자’는 유일한 박사님의 숭고한 창업이념을 다시 한 번 되새겨보고, 이제는 우리 후배들이 전 인류의 건강과 행복을 위해 반드시 혁신 신약을 개발해야 한다”라며, “혁신신약 개발, 사업영역 확장, 글로벌 시장 진출 가속화를 통해 유한 100년 시대에는 진정한 글로벌 제약사로 도약할 것”이라 말했다.

지속적인 연구개발 확대와 함께 신규사업 및 글로벌 경쟁력 강화를 “100년 기업, 유한양행”의 키워드로 본 것이다.

‘Great Yuhan, Global Yuhan’ 

100년 기업사를 눈 앞에 두고 있는 유한양행 조욱제 사장은 글로벌 50대 제약사로 상징되는 진정한 '글로벌 기업'으로의 도약을 준비하고 있다.

3년 앞으로 다가온 유한 100년에는 ‘Great Yuhan, Global Yuhan’이라는 기업 비전 실현에 다가선다는 것이다. 특히 혁신신약 개발 그 중심에 세계적 신약의 가능성이 엿보이는 국산 폐암치료제 신약 ‘렉라자’가 있다

3세대 돌연변이형 EGFR 억제 폐암치료제 렉라자(성분명: 레이저티닙)는 2018년 11월 미국 얀센바이오테크에 총액 1조 4,000억원 규모로 기술수출을 하고 공동개발 중인 신약물질이다. 학계와 증시 등에서 유력한 글로벌 신약 후보로 주목받고 있다. 뿐만 아니라, 폐암으로 고통받는 환자들에게 치료 기회를 확대할 신약으로 기대를 모은다.

많은 폐암 환자는 비소세포폐암을 앓는다. 조기 발견 외 폐암 치료가 어려운 또 다른 이유는 진행 과정에서 발생하는 유전자 돌연변이 때문이다. 

대표적인 돌연변이는 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)와 ALK, ROS1, KRA 등이 있다. 이 중에서도 EGFR 돌연변이는 전체 비소세포폐암에서 최대 40%까지 관찰되는 흔한 유전자 변이로 꼽힌다. 국내 비소세포폐암 환자 중 EGFR 변이 양성 비율이 38%에 달한다는 보고도 있다.

국내외 의료계와 제약사는 돌연변이에 주목했다. 그래서 나온 게 ‘표적항암제’다. 암 생성 때 생기는 생체물질의 활동을 억제해 암세포 증식을 막는다는 것이다. 암 환자가 고통스러운 것은 치료제가 암세포뿐만 아니라 정상 세포들도 함께 공격하기 때문이다. 이 중 30~40%는 EGFR 돌연변이 진단을 받는데, 환자들은 1·2세대 표적치료제 사용 후에는 상당수가 내성이 생겨 치료 효과가 떨어지는 것으로 알려져 있다.  

 렉라자는 이런 환자들에게 쓰인다. 렉라자는 뇌혈관장벽(BBB)을 통과할 수 있어 뇌전이가 발생한 폐암환자에게도 우수한 효능 및 뛰어난 내약성을 보인다. 

2021년 초 폐암치료제인 렉라자는 신약 허가를 획득하고, 같은 해 7월 1일 건강보험 급여권에 진입하며 본격적인 국내 시장 시판에 나섰다. 이를 통해 렉라자는 국내 비소세포폐암 환자들에게 또 다른 희망이자 의료진의 치료 선택권을 한층 높이게 되었다.

렉라자는 나아가 1차치료제를 목표로 하는 유한양행 단독 3상이 최근 성공적인 결과를 알렸고, 얀센과의 협력을 통한 병용 글로벌 임상, 차질 없이 진행되고 있어 글로벌 신약으로 한걸음 더 다가서게 되었다.

렉라자 글로벌 3상임상 성공적 

지난해 12월 2~4일 싱가폴에서 열린 유럽종양학회 아시아 총회(ESMO Asia)에서 레이저티닙(임상시험의 경우 물질명을 쓰는 것이 일반적)의 글로벌3상시험 결과가 공개되었다.

시험 결과에 따른 1차 평가변수인 무진행 생존기간(PFS)에 대한 분석 결과, 레이저티닙 투여군은 20.6개월, 게피티니브(상품명: 이레사정) 투여군은 9.7개월로 나타나 레이저티닙 투여군이 게피티니브 투여군에 비해 통계적으로 유의미하게 무진행 생존기간을 개선시켰다.

또한, PFS에 대한 하위 그룹 결과도 함께 발표되었다. 인종에 따른 하위 그룹 분석 결과, 아시아인 환자군에서 레이저티닙 투여군은 20.6개월, 게피티니브 투여군은 9.7개월로 나타났고(위험비 0.46), 비아시아인 환자군에서는 레이저티닙 투여군은 아직 중앙값에 도달하지 않았으며, 게피티니브 투여군은 9.7개월로 나타나(위험비 0.38), 비아시아인뿐만 아니라 아시아인에서도 우수한 항종양 효과를 입증했다.

EGFR 돌연변이형에 따른 하위 그룹 분석 결과에서는 엑손19 결손 돌연변이(Ex19del)를 가진 환자군에서 레이저티닙 투여군은 20.7개월, 게피티니브 투여군은 10.9개월로 나타났고(위험비 0.46), 엑손 21 L858R 치환 돌연변이(L858R)를 가진 환자군에서는 레이저티닙 투여군은 17.8개월, 게피티니브 투여군은 9.6개월로 나타나(위험비 0.41), Ex19del을 가진  환자군에 비해 상대적으로 치료 예후가 좋지 않은 것으로 알려진 L858R 치환 돌연변이를 가진 환자군에서도 우수한 항종양 효과를 입증했다.

시험 등록 시점에 중추신경계(CNS) 전이 여부에 따른 하위 그룹 분석 결과, CNS 전이가 있는 환자군에서는 레이저티닙 투여군은 16.4개월, 게피티니브 투여군은 9.5개월로 나타났고(위험비 0.42), CNS 전이가 없는 환자군에서는 레이저티닙 투여군은 20.8개월, 게피티니브 투여군은 10.9개월로 나타나(위험비 0.44), 치료 예후가 좋지 않은 CNS 전이가 있는 환자군에서도 우수한 항종양 효과를 입증했다.

인종과 유전자 변이 차이도 임상 입증 

ESMO Asia에서 임상결과를 발표한 세브란스병원 조병철 교수는 “이번 다국가 임상 3상을 통해 레이저티닙이 1차 치료제로서 일차 평가목적을 달성하게 되어 매우 고무적”이라며, 특히 “인종과 유전자변이를 포함한 하위그룹에서 임상적 이점을 입증한 이번 임상을 통해 렉라자가 1차 치료제 표준요법으로 자리잡을 수 있을 것”이라고 전망했다.

유한양행은 이번 임상 결과를 바탕으로 올해 1분기 내로 렉라자에 대해 국내 1차 치료제 적응증 확대에 나선다는 계획이다. 유한양행 측은 “2023년 1분기내에 식약처에 렉라자정의 1차 치료 적응증 추가를 위한 심사를 제출할 계획이며, 이번 다국가 임상3상의 성공을 통해 전세계 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자들에게 새로운 1차 치료 옵션이 될 수 있을 것”이라고 설명했다.

이번 성공적인 임상결과는 향후 렉라자의 글로벌 시장 확대에도 매우 중요한 계기가 될 전망이다.  유한양행 측은 “글로벌 판권을 가진 얀센과 렉라자 단독요법에 대한 미국 식품의약국(FDA)과 유럽식품의약청(EMA) 허가를 비롯해 다른 아시아 국가 시장 상황에 대해 긴밀히 논의할 것”이라고 말했다. 

작년 열린 미국임상종양학회(ASCO 2022)와 아시아종양학회(AOS 2022)에서도 각각 렉라자(레이저티닙) 리브리반트(아미반타맙) 병용 요법과 렉라자 치료 환자에 대한 장기 생존률 데이터 등 뛰어난 임상 결과 역시 속속 그 가치를 높이고 있다.

렉라자 1차치료제 의미는? 

렉라자(성분명 레이저티닙)가 1차치료제로 허가사항이 확대되고 급여권까지 진입한다면, 우선 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자들에게 치료 접근성이 크게 높아질 전망이다. 

렉라자의 단독임상 3상 연구를 이끌고 있는 세브란스병원 조병철 교수는 “이번 다국가 임상 3상을 통해 레이저티닙이 1차 치료제로서 평가목적을 달성하게 되어 매우 고무적”이라며 “레이저티닙은 전세계 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자들에게 새로운 1차 치료 옵션이 될 수 있을 것”이라는 기대감을 나타냈다. 환자는 물론 의료진에게도 치료 옵션을 한층 넓혀주어, 폐암 환자들의 치료 및 생명 연장에 힘이 될 것이라는 점이다. 

우리나라를 포함한 아시아인에서 비소세포폐암의 약 40%는 EGFR 돌연변이를 원인으로 발생하는 것으로 추정되는 만큼 환자들의 접근성을 크게 높여 줄 전망이다. 현재 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 치료를 위한 표적항암제로 건강보험 급여가 가능한 1차 치료제로는 1-2세대 표적항암제인 이레사(게피티닙), 타세바(엘로티닙), 지오트립(아파티닙), 비짐프로(코미티닙)이 있고, 타그리소(오시머티닙)는 1차 치료제로 처방은 가능하나 건강보험 적용이 되지 않고 있다.

이번 렉라자 단독요법 다국가 3상시험을 통해 렉라자가 기존 치료제(게피티닙)에 비해 질병 진행 혹은 사망의 위험을 55% 감소시켜 통계적으로 유의미하게 무진행 생존기간을 개선시킨만큼 1차치료제 적용 시 환자들의 치료에 큰 도움이 될 것이라는 게 의료계의 기대다.

특히 렉라자는 비소세포폐암 환자에게 흔하게 발생하는 뇌 전이에도 효과적이고 심장관련 부작용이 매우 낮은 것으로 알려지고 있다. 뇌전이는 1~2세대 EGFR 표적항암제들이 만족시키지 못한 의학적 미충족 요소다.

신약의 경제적 효과 역시 기대 

그간 국산 항암 신약으로 국내외 시장에서 상업적 성공이라 할만한 성과를 거둔 약물은 전무하다 할 수 있다. 렉라자는 현재 기존 1/2세대 표적항암제 등 1차 치료 이후 사용할 수 있는 2차 치료제임에도 출시 이후 200억 이상의 처방실적을 나타내고 있는 것으로 알려졌다. 2차치료제 시장은 1천억대로 추정되고 있는데 유한양행의 회사 목표는 2022년에 300억원 정도였다.

업계와 의료계 등에서 1차치료제 시장은 3~4,000억 규모로 추정하는 만큼 렉라자가 1차 치료제로 허가 확대시 국내에서 연 매출 1천억원 이상의 초대형 약물로 성장이 기대되는 이유다. 특히 이번 임상3상이 우리나라를 포함한 전 세계 13개국에서 진행되어, 향후 렉라자의 해외시장 진출 역시 탄력을 받게 될 전망이다.

유한양행 조욱제 사장은 레이저티닙 다국가 임상 3상 결과에 큰 의미를 부여하며, 해외 시장의 성공적인 진출을 내다봤다. 조 사장은 “레이저티닙을 글로벌 혁신 신약으로 만드는 것이 최종 목표다. 레이저티닙 기술을 도입한 얀센은 레이저티닙-아미반타맙 병용 치료제가 상용화되는 2025년 약 50억 달러 매출을 기대하고 있다고 했다”고 강조했다.

얀센은 2022년 독일에서 열린 존슨앤드존슨 전략 결정 컨퍼런스 콜에서 비소세포폐암 치료제 아미반타맙과 렉라자 병용요법을 향후 2025년 이내 연간 매출 50억달러(한화 약 7조원, 달러 환율 1400원 기준) 이상을 달성할 5대 파이프라인 중 하나로 선정하며 기대감을 높이고 있다. 

얀센이 주도하는 4개의 레이저티닙 병용 임상 결과 역시 그 가치를 크게 높일 것이라는 전망이다. 현재 레이저티닙과 아미반타맙 병용요법 글로벌 임상은 CHRYSALIS, CHRYSALIS-2, MARIPOSA, MARIPOSA-2 등 총 4가지다.

오픈이노베이션 R&D 선순환 구조 구축 

또한 렉라자는 유한양행의 대표적인 오픈이노베이션 결실의 하나로 꼽힌다. 지난 2015년 오스코텍의 미국 자회사 제노스코에서 도입된 폐암치료제 렉라자는 도입 시 전임상 직전 단계의 약물을 유한양행에서 물질 최적화, 공정개발, 전임상과 임상을 통해 가치를 높여 얀센바이오텍에 수출하고, 31호 국산신약으로 허가를 받은 전형적인 오픈이노베이션 사례다.

유한양행은 2015년 경부터 신약개발 전문 기업으로 거듭나기 위해 오픈이노베이션을 적극적으로 추진해 왔다. 당시부터 사업다각화와 바이오벤처 및 후보물질 파이프라인 확보를 위해 투자한 곳이 50 여 개사, 금액은 5천억원을 상회하며 단기간 내 신약개발 역량을 끌어올려 체질개선에 힘을 쏟았다. 2015년 10개를 조금 넘었던 혁신 신약 파이프라인은 현재 30개 이상으로 늘어났고 이 중 절반 이상이 오픈이노베이션을 통한 외부 공동연구과제로 이루어져 있다.

유한양행의 오픈이노베이션 모델은 도입된 기술이나 약물의 개발단계에 따라 유한의 강점인 신약 물질의 효능, 독성을 평가하는 전임상 연구와 초기 임상연구를 통한 중개연구, 생산연구, 제제연구에 이르기까지 실질적인 개발업무를 수행함으로써, 도입한 기술이나 물질에 가치를 극대화하는 것이다.

특히 렉라자는 오픈이노베이션 성과로 2018년 기술수출 된 이후 총액 1조 4,000억원에 이르는 계약 규모 중 현재까지 약 1,600억원(1억 5,000만 달러) 이상의 기술료 수입을 달성했다. 연구개발 성과가 기업의 재무적 성과로 이어지는 선순환 구조를 구축하여 지속적인 연구개발 투자 확대의 물꼬를 튼 것이다.

이후 2020년까지 유한양행은 연이은 해외 기술수출을 성사시키며, 그 결실이 가시화 하고 있다. 지난 2009년 국내 엔솔바이오사이언스로부터 도입한 퇴행성 디스크치료제 YH14618을 임상 2상 단계까지 개발한 다음, 2018년 미국 스파인바이오파마에 기술이전 하였다.  또한, 제넥신의 약효지속 플랫폼 기술이 접목된 비알콜성지방간 치료제 YH25724를 2019년 7월 1일 독일 베링거인겔하임에 기술수출 하였다. 

YH25724는 유한이 자체적으로 개발한 물질이지만 제넥신의 지속형 단백질 기술을 활용하여 개발한 의약품으로 유한의 바이오의약품 개발 역량과 더불어 외부기술에 대한 열린 자세가 성공에 중요한 점이었다. 2020년에도 유한양행의 기술수출행진은 이어졌다. 2020년 8월 미국의 프로세사 파머슈티컬과 5천억 규모의 ‘위장관 치료제’ 기술을 수출해 유한양행은 신약개발 강자로서의 면모를 보여줬다. 이후 YH14618, YH25724, YH12852 등 유한의 신약 후보 물질들은 2021년과 2022년에 걸쳐 글로벌 임상단계에도 순조롭게 진입하며 가치를 높이고 있다.

유한양행 조욱제 대표는 “혁신신약 렉라자를 블록버스터 신약으로 육성시키고, 중점 신약과제들의 신속한 개발 진행을 통해 제2, 제3의 렉라자를 조기에 출시할 수 있도록 혼신의 노력을 다할 것”이라며 신약 연구 중심기업 유한양행의 각오를 밝히고 있다. 2023년 렉라자의 행보가 주목되는 이유다. ▣