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오렌시아, 동반질환 有․고령 RA 환자 우선 고려해야

경희대 이연아 교수, 류마티스 관절염․생물학적 항류마티스제 인터뷰서 언급

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문영중 기자
기사입력 2021/01/11 [09:41]

【후생신보】류마티스 관절염은 면역체계 이상으로 대표적으로 인체 내 관절을 싸고 있는 얇은 막인 활막에 만성적으로 염증이 생기는 전신 면역질환이다. 지속적인 활막의 염증으로 인해 관절이 파괴될 뿐 아니라 관절과 관절 주위 조직의 비가역적 손상을 유발하고, 더 나아가 관절의 변형과 운동장애를 초래한다.

 

일반적으로 침범된 관절의 강직과 관절 사용 장애를 보이고, 침범된 관절의 통증을 호소하며, 아픈 관절은 대게 부어 있다. 류마티스 관절염은 손, 손목, 무릎, 발, 발목 등의 관절을 침범해 다양한 임상 양상을 나타낸다.

 

류마티스 관절염은 관절 증상 외에도 다양한 관절 외 임상 증상의 발현을 특징으로 하는 전신면역 질환이다. 호흡기계, 심혈관계, 신경계, 그리고 조혈세포 조직 등 전신적 신체 장기에 침범해 다양한 임상 양상을 나타내며 특히 고령 류마티스 관절염 환자 치료 시 심혈관질환, 당뇨병, 간질성 폐질환, B형 간염 등 동반질환을 주요하게 고려해야 한다.

 

오렌시아(성분명 아바타셉트)는 류마티스 관절염 특성을 결정하는 T세포의 지속적인 활성 주기를 방해하는 면역조절제이다. 오렌시아는 자가항체인 항시트룰린펩티드 항체(ACPA, Anti-citrullinated protein antibody) 및 류마티스인자(RF, Rheumatoid Factor)가 양성인 환자일수록 ACR 20 반응률 기준 더 높은 효과를 보였으며, 장기 치료 지속성을 입증해 국내 환자에서 동반질환이 있을 시 고려할 수 있는 생물학적 항류마티스제로 보다 나은 치료 기회를 제공하고 있다.

 

이에 본지는 경희대학교병원 류마티스내과 이연아 교수<사진>와의 인터뷰를 통해 류마티스 관절염 질환과 생물학적 항류마티스제 ‘아바타셉트’에 대해 알아본다.

 

- 류마티스 관절염 질환-

Q : 류마티스 관절염(RA) 질환에 대한 개요(증상과 원인) 설명 부탁드린다.

이연아 교수(이하 이 교수) : 면역체계가 우리 몸을 공격하는 자가면역질환 중 하나로 주로 손가락, 손목, 발가락 관절과 같은 말초 관절을 공격하며, 관절의 활막에 지속적인 염증반응을 일으켜 점차 관절파괴와 기능장애를 초래하는 질환이다. 관절을 주로 침범하지만, 폐나 혈관 등 전신을 침범할 수 있어 조기 진단 및 치료가 매우 중요하다.

 

Q : 현재 가장 많이 사용되는 RA 치료 약물은 무엇이고 그 이유는?

이 교수 : 다양한 생물학적 제제 및 JAK 억제제 등이 널리 사용되고 있지만, 아직까지 항류마티스 약제 중 가장 먼저 선택해야 하는 약물(drug of choice)이자 가장 많이 사용되는 것은 메토트렉세이트(methotrexate, MTX)다. 그 이유는 장기간 축적된 임상경험과 연구 데이터에 의해 MTX의 효과와 안정성이 입증되어 있기 때문이다. 특히, MTX는 RA 환자의 관절손상을 억제하고, 사망률을 감소시키는 것으로 알려져 있다.

 

Q : 항류마티스 약제는 합성 항류마티스제와 생물학적 항류마티스제로 나뉜다. 특히 생물학적 항류마티스제의 종류와 특징 간단히 설명 부탁드린다.

이 교수 : 생물학적 항류마티스제는 특정 염증성 사이토카인을 억제하거나, 세포 표지자를 선택적으로 차단해 면역세포인 T 혹은 B 세포를 억제함으로써 항류마티스 효과를 나타내는 약제다. 생물학적 항류마티스제의 종류에는 다양한 종양괴사인자(TNF) 저해제를 비롯해 IL-6저해제인 토실리주맙(악템라), B세포 차단제인 리툭시맙(맙테라), T세포 활성억제제인 아바타셉트(오렌시아) 등이 널리 사용되고 있다. 생물학적 항류마티스제는 보다 신속하게 염증을 억제하고 기존의 약제에 불응하거나 불량한 예후 인자를 갖는 중증 RA 환자의 치료 성적과 장기 예후를 크게 개선시켰다.

 

Q : 류마티스 관절염 환자들의 경우 심혈관질환/당뇨병/간질성 폐질환 등이 동반되는 경우가 많다고 들었다. 이러한 동반질환이 있는 환자들은 류마티스 관절염 치료 시 어떤 부분에 유의해야 하는지?

이 교수 : RA 환자들은 일반인구에 비해 당뇨병 유병율이 높으며, 심혈관 질환으로 인한 사망률도 높다. 또한, RA 환자에서 간질성 폐질환이 동반되는 경우 그렇지 않은 환자에 비해 수명이 7.3년 가량 감소한다는 연구결과가 있다. 따라서 이러한 동반질환이 있는 환자들에게 치료약제를 선택할 때 효과 외에 안전성을 중요하게 고려하며, 동반된 기저질환을 악화시킬 가능성은 없는지 면밀하게 검토해야 한다.

 

Q : 심혈관질환/당뇨병/B형 간염/폐결핵 등 동반질환이 있는 류마티스 관절염 환자에서 생물학적제제의 약제별 환자 치료 결과 차이가 있는지 궁금하다.

이 교수 : 한국의 국민건강 영양조사에 따르면, RA 환자는 일반인에 비해 심혈관 질환, 호흡기 질환, B형 간염 등 동반질환 위험이 2배 가량 높은 것으로 나타났다. RA에서 심혈관질환 위험 증가는 전신적 염증반응이 기여하는 것으로 알려져 있다. 따라서 MTX 및 생물학적제제 등을 사용해 적극적으로 질병활성도를 조절하면 장기적으로 심혈관질환의 위험이 감소한다. 그러나, 울혈성 심부전 환자에게 TNF 저해제를 사용하는 것은 심부전을 악화시키고 사망률을 증가시키는 것으로 알려져 있어 주의를 요한다. 미국 류마티스학회 가이드라인은 울혈성 심부전이 있는 환자의 경우 TNF 저해제보다는 토파시티닙이나 TNF 저해제를 제외한 다른 생물학적제제를 먼저 고려할 것을 권고하고 있다.

 

TNF 저해제와 결핵의 관련성은 널리 알려진 사실로 이탈리아의 SAFEBIO guidance에서는 스테로이드를 사용 중이며, 결핵 위험이 중등도 이상인 RA 환자의 생물학적제제로는 아바타셉트, 토실리주맙을 권고하고 있다. RA 환자에서 간질성 폐질환이 동반된 경우 TNF 저해제가 이를 악화시킬 수 있다는 여러 보고들이 있다. 반면 아바타셉트의 경우 RA에 동반된 간질성 폐질환에 대한 보호적 효능을 긍정적으로 보고한 연구들이 있어 영국과 스페인의 가이드라인에서는 간질성 폐질환이 동반된 RA 경우 첫 번째 생물학적제제로 아바타셉트와 리툭시맙을 권고하고 있다.

 

한편 생물학적제제 사용 중 B형 간염의 재활성화 위험은 약제별로 차이가 있다. 고위험으로 분류되는 생물학적제제는 리툭시맙, 아달리무맙과 인플릭시맙 등이 있고, 에타너셉트와 아바타셉트는 중간 위험도로 분류돼 있다.

 

Q6 : 경구용 RA 치료제(JAK 억제제)들이 속속 출시, 처방되고 있다. 이에 주사제인 기존 생물학적 제제들과 한판 승부가 불가피할 것으로 보이는데 간단히 평가해 주신다면?

이 교수 : JAK 억제제는 세포 내 신호전달 체계에서 작용하는 JAK 효소를 선택적으로 차단하는 약으로 동일한 JAK경로를 이용하는 다양한 염증성 사이토카인들을 동시에 억제하는 효과를 나타낼 수 있다. 경구로 복용 약제이며, 하루 두 번 혹은 한번 복용으로도 생물학적제제와 유사한 효과를 보이는 강력한 치료제로 각광받고 있다.

 

그러나, JAK 억제제는 대상포진을 비롯한 감염질환과 고지혈증 발생을 증가시키며, 최근 혈전증이나 폐색전증과 같은 심혈관계 안정성에 대한 우려가 있다. 따라서 심혈관계 질환 위험이 높은 환자에게는 처방에 주의를 기울여야 한다.

 

-오렌시아 관련-

Q : 오렌시아, 출시된 지 꽤 지났지만 여전히 사랑받고 있는 모습이다.

이 교수 : 앞서 제시한 다양한 연구결과를 바탕으로 볼 때 아바타셉트는 심혈관 질환, 당뇨병, B형 간염, 폐결핵 등 동반질환이 있거나 고령인 RA 환자에서 안전성 측면에서 우선적으로 고려할 수 있는 생물학적 제제다. 또한, 생물학적제제 중 리툭시맙과 아바타셉트 만이 ACPA 항체 수치를 감소시킬 수 있는데, ACPA는 RA 병인에서 중요한 역할을 하며 ACPA양성인 RA 환자의 관절손상이 더 심한 것으로 알려져 있어 약제의 기전상 장점이 있다.

 

Q : 최근 EULAR에서 발표된 데이터를 보면 ACPA와 RF 모두 양성인 환자에서 오렌시아를 처방한 경우 치료 효과가 더 높다고 나왔는데, 그 이유는?

이 교수 : ACPA와 RF는 RA 환자의 80% 이상에서 발견되는 자가항체이며, RA 발병과 진행에 중요한 역할을 담당한다. ACPA는 파골세포와 결합해 골소실을 유발하고 인터루킨-8과의 상호작용을 통해 골미란을 촉진한다. 이러한 기전으로 ACPA와 RF 양성인 RA의 경우 더 심한 관절손상이 나타나는 것으로 알려져 있다. 이들 자가항체는 기억 B세포에서 분비되며, 염증성 사이토카인을 생성해 지속적인 면역자극을 일으키게 된다. B세포는 T세포와의 상호작용을 통해 활성화되는데, 아바타셉트는 이 과정을 억제할 수 있다. 이런 아바타셉트의 작용기전 때문에 자가항체 양성인 RA 환자에서 더욱 치료효과가 높다고 생각된다.

 

Q : ACPA 양성인 환자에서 간질성 폐질환(RA-ILD)이 자주 발생하는 이유와 특정 항류마티스 약제들은 이를 악화시킨다고 하는데 설명 부탁드린다.

이 교수 : 여러 연구 결과들에 의하면 ACPA 양성인 경우 특히 역가가 높을수록 RA-ILD가 잘 동반된다고 알려져 있다. 유전적 감수성과 흡연은 ACPA 형성 및 RA-ILD 발생 모두에 관련이 있으며, ACPA 양성인 간질성 폐 질환 또는 기도 질환 환자들의 추적 관찰한 연구에서 수년이 경과한 후 실제 RA가 발병한 결과를 보면 RA의 자가면역기전에 폐에서부터 시작될 수도 있음을 시사한다. ACPA 양성인 경우 전신적 염증반응이 더 심하게 일어나며, 폐의 림프조직(BALT)도 자가면역 기전에 의한 자극을 받게 되므로 ACPA 음성인 경우보다 ILD 동반이 빈번하다고 생각된다.

 

RA에서 ILD가 동반된 경우 치료제 선택에 주의를 기울여야 한다. 합성 항류마티스약제 중 MTX나 레플루노마이드(leflunomide)는 폐독성 가능성이 있는 약물이다. 과거 MTX는 임상적으로 증상이 있는 간질성 폐질환 환자에서는 사용 금기로 여겨져 왔지만, 최근 분석에 의하면 MTX에 의한 폐렴은 일종의 과민반응으로 일부에 국한되어 나타나며, 보통 약제 사용 3개월 이내에 나타난다. 장기적으로는 MTX 사용으로 RA 활성도를 낮게 유지해주면 오히려 RA-ILD 발생 위험을 낮춰준다는 연구결과도 있다. 생물학적제제 중에는 TNF 저해제가 동반된 ILD 악화 가능성이 있다고 보고되고 있다.

 

Q : 65세 이상의 고령 RA 환자의 경우 RA 치료제들의 계열별 효과에도 차이가 날 수 있어 주의가 필요하다고 알고 있다. 오렌시아의 경우 어떤지 설명 부탁드린다.

이 교수 : 한국의 KOBIO 데이터에 의하면 65세 이상의 RA 환자에서는 당뇨, 고혈압과 심혈관 질환 등 동반 질환이 더 높은 비율로 보고됐고, 질병 활성도 또한 더 높은 것으로 나타나고 있다. 한국의 KOBIO 레지스트리나 일본의 ANSWER 코호트 데이터를 분석해 보면 65세 이상 고령의 환자에서는 생물학적 제제 중 아바타셉트 사용 비율 및 약제 유지율이 높게 나타나며, EULAR good response의 경우, 아바타셉트와 토실리주맙이 통계적으로 유의미하게 좋은 결과를 보이는 것으로 나타났다.

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