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혈당 변동성 조절을 위한 새로운 패러다임

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후생신보
기사입력 2020/06/30 [11:39]

▲ 임수 교수(분당서울대병원)

새로운 DPP-4 inhibitor인 evogliptin에 대한 우수한 임상 연구인 EVERGREEN 연구가 발표되었다. 이 연구를 중심으로 evogliptin의 임상적 유용성에 대해 살펴보겠다.

 

Evogliptin 단독 또는 병용 요법에 대한 이전의 연구를 먼저 살펴보고 해외에서 어떤 임상 연구가 진행되었는지 정리해 보겠다. 이어서 EVERGREEN 연구의 주요 내용과 앞으로 진행될 예정인 임상 연구에 대해서도 살펴보도록 하겠다. 

 

Evogliptin은 ‘Evolution’과 ‘Gliptin’의 조합이며, 10여 년에 걸친 개발 과정을 통해 2016년 3월 발매되었다.

수많은 후보 물질들이 개발 과정에서 이상반응 등으로 인해 배제되고, 최종 선정된 약물이 evogliptin이다. 힘든 과정을 거쳐 국내에서 우수한 의약품이 개발되었다는 데에 의미가 있다고 하겠다. Evogliptin의 임상 연구는 인도, 브라질, 러시아 등에서도 함께 진행되어, 한국의 위상을 높이는 데에도 기여했다고 할 수 있다. 

 

■ Evogliptin 단독 요법 임상 연구

Evogliptin의 초기 임상 연구이다. 2형 당뇨병 환자를 evogliptin 5mg, 1일 1회 투여군 또는 위약 투여군으로 배정하여 24주 간 투여한 후, 이후에는 양 군 모두에게 evogliptin 5mg을 투여하였다. Primary endpoint는 24주 후 HbA1c 변화량이며, secondary endpoint는 HbA1c 수치 6.5% 미만으로 조절된 비율이었다. 이 연구는 HbA1c가 그리 높지 않은 피험자들을 대상으로 했다는 점이 가장 큰 특징이다.

 

연구 시작 당시 피험자들의 평균 HbA1c는 7.5% 이하였다. 따라서 초기 당뇨병 환자에서 evogliptin이 HbA1c를 얼마나 효과적으로 조절할 수 있는지 파악할 수 있었다. 24주 후 위약군의 HbA1c는 거의 변화가 없는 반면, evogliptin 군은 7.2%에서 0.28% 감소하여 6.97%까지 유의하게 조절되었다(p=0.001). DPP-4 inhibitor의 통상적인 HbA1c 감소 효과가 0.5~0.8% 임을 고려하면 상대적으로 evogliptin의 효과가 적어 보일 수 있다. 

 

그러나 이 연구는 연구 시작 시점에서 피험자들의 HbA1c가 낮았기 때문에 이와 같은 결과가 도출된 것임을 염두에 두어야 한다. 목표 HbA1c(6.5% 미만) 도달률도 evogliptin 군이 위약군보다 2배 이상 우수하였다(p=0.006). 따라서 evogliptin 단독 요법만으로도 많은 환자들을 안전하고 효과적으로 치료 목표까지 조절할 수 있음을 알 수 있다. 이 연구에서 보고된 이상반응을 보면, 양 군의 이상반응 발생률은 거의 차이가 없었으므로 evogliptin은 위약과 동등할 정도로 안전하다고 하겠다. 

 

Evogliptin 병용 요법 임상 연구

Evogliptin/metformin 병용 요법과 sitagliptin/metformin 병용 요법을 비교하였다. Sitagliptin과 evogliptin을 직접 비교한 연구로 볼 수 있다. 이 연구에서도 24주 간 evogliptin/metformin 또는 sitagliptin/metformin 병용 요법을 유지하고, 그 이후에는 양 군 모두 evogliptin/metformin으로 28주간 더 유지하였다. Primary endpoint는 24주 후 HbA1c의 변화량이며 secondary endpoint로는 24주 후 FPG 변화량과 지질 지표의 변화를 함께 평가하였다. 

 

이 연구의 피험자들의 평균 HbA1c는 7.5% 이하, 평균 연령 57세이므로 실제 임상에서 많이 접하게 되는 당뇨병 환자와 유사하였다. 24주 후 양 군의 HbA1c는 모두 의미 있게 감소하였다. 이후 28주 동안의 open-label 연구에서도 그 효과가 꾸준히 유지되었다. 전체 연구 기간 동안 양 군의 HbA1c는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 24주 후 양 군의 HbA1c 감소 효과는 -0.59%, -0.65%였으므로 이미 알려진 DPP-4 inhibitor의 HbA1c 감소 효과와 유사한 범위 내에 있었다. 

 

양 군의 FPG 감소 효과도 동등하였다. Evogliptin/metformin 군의 FPG 감소 효과가 수치상으로는 낮았으나 통계적으로 의미 있는 수준의 차이는 아니었다. DPP-4 inhibitor의 혈당 조절 효과는 class effect로 볼 수 있으나, 그 외의 부가적인 효과는 각 약물마다 차이가 있다. 이 연구에서 evogliptin은 sitagliptin보다 우수한 TG 감소 효과를 보여주었다. 따라서 TG가 높은 당뇨병 환자에게는 evogliptin이 좀 더 선호될 수 있겠다. 양 군의 이상반응 발생률은 큰 차이가 없었으므로 evogliptin의 안전성을 다시 한번 확인할 수 있었다. 

다양한 evogliptin 연구에서 보고된 HbA1c 감소 효과를 하나의 그림으로 다음과 같이 정리해 보았다. <그림 1>

▲ <그림 1> 다양한 임상 연구에서 evogliptin의 우수한 혈당 조절 효과

 

HbA1c가 많이 높지 않은 초기 환자에서 evogliptin 투여 후 HbA1c는 0.23% 정도만 감소하지만 HbA1c가 8.45%로 높은 환자에서는 HbA1c를 1.44%까지 크게 감소시켰다. 따라서 이미 개발되어 있는 다른 DPP-4 inhibitor와 동등하거나 더 우수한 혈당 조절 효과를 발휘한다고 볼 수 있다. 

동아ST에서 evogliptin을 처음 개발했을 때부터 해외 시장을 공략해야 한다는 전문가 의견이 많았다. 동아ST는 인도, 브라질, 러시아, 말레이시아, 미국까지 evogliptin을 진출시켰고, 특히, 미국에서는 지방간 치료제로서 임상 연구를 계획하고 있다. Evogliptin에 대한 다양한 글로벌 임상 연구가 진행되어 앞으로 더 많은 나라에서 이 약이 쓰일 수 있게 되기를 기대한다. 

 

EVERGREEN 연구

 

1) 연구 방법 및 개요

이 연구는 국내 19개 의료기관에서 연구자 주도로 진행되었다. 연구 결과는 지난 4월 Diabetes Obesity and Metabolism에 발표되었다. EVERGREEN은 ‘Efficacy and Safety of Evogliptin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes; A Multicenter, Active-controlled, Randomized, Double-blind Study With Open-Label Extension’의 약어로서, 당뇨병 환자들이 늘 푸른 잎처럼 건강한 상태를 유지하게 되기를 희망하는 뜻에서 이와 같이 명명하였다. 

 

이 연구는 약물 치료를 받은 적이 없는(drug-na?ve) 제2형 당뇨병 환자에서 linagliptin과 evogliptin의 효과와 안전성을 평가하였다. 위약과 비교하는 연구가 더 쉽겠지만 비교 약물과 직접 비교를 선택했다는 점에서 가산점을 주고 싶다. 선정된 피험자들은 evogliptin 5mg(1일 1회) 투여군 또는 linagliptin 5mg(1일 1회) 투여군으로 무작위 배정되어 12주 동안 약물 요법을 유지하였다.

 

이 연구의 핵심은 CGMS(continuous glucose monitoring system)를 병행하였다는 점이다. CGMS는 환자의 혈당을 72시간 동안 5분마다 체크하므로 진정한 의미의 ‘real time glucose level’을 파악할 수 있다. Primary endpoint는 12주 후 HbA1c 변화량의 평균 차이로 하였고, secondary endpoint는 24주 후 HbA1c 변화량의 평균 차이, 목표 HbA1c(6.5% 미만, 7.0% 미만) 도달률, FPG의 변화, TIR(time in range)의 변화로 하였다. CGMS로 얻는 정보는 임상적으로 어떤 의미를 갖는가? 지난 20년 동안 당뇨병 환자들의 혈당 조절 효과를 평가하는 데에는 FPG, PPG, HbA1c가 주로 활용되었다. 그러나 최근에는 혈당 변동성(glucose fluctuation)까지 함께 고려하도록 하고 있다. 미국과 유럽의 당뇨병 학회에서도 HbA1c 단독으로 평가하기 보다는 혈당 변동성을 같이 평가하는 것을 권고하고 있으므로, 2~3년 후에는 실제 임상에도 이 내용이 반영될 것으로 보인다. 

 

예를 들어, HbA1c가 7.5%로 동일한 두 환자를 비교해 보자. 젊은 환자라면 혈당이 약간 높고, 80세 이상 고령이라면 무방하다고 간주할 것이다. 그러나 하루 중 혈당 변동 양상은 상당히 다를 수 있다. 즉, 어떤 환자는 혈당이 비교적 좁은 범위 내에서 움직이는 반면, 넓은 범위에서 크게 변동하는 환자도 있다. 두 환자 중 어떤 환자가 더 바람직할까? 당연히 혈당이 좁은 범위에서 움직이는 환자가 훨씬 유리하다. 

 

그렇다면, 혈당 변동성은 왜 중요한가? 일종의 ‘쓰나미 효과’로 설명할 수 있다. 식사를 급하게 하면 혈당도 급격히 증가하고, 그로 인해 발생하는 산화 스트레스는 혈관 내피를 공격한다. 처음에는 튼튼하던 혈관 벽이 하루 세 번씩 공격을 받으면 벽이 점점 약해지면서 혈관 질환이 생기고, 췌장의 β 세포 역시 같은 이치로 그 기능이 떨어질 수밖에 없다. 

 

가랑비에 옷 젖는다, 낙수물에 바위가 뚫린다는 속담과 같은 맥락으로 이해할 수 있다. 혈당 변동폭이 클수록 산화 스트레스가 그에 비례하여 증가한다는 것은 이미 충분히 입증되어 있다. 혈당 변동성은 MAGE(mean amplitude of glycemic excursion) 값으로 표시한다. 대규모 임상 연구에서 MAGE가 클수록 당뇨병 환자의 심혈관 사고 위험이 증가함이 보고되었다. FPG와 HbA1c가 높을수록 사망률이 증가하는데, 이를 모두 보정한 뒤에도 MAGE가 클수록 사망률이 증가하였다. 더구나 MAGE에 따른 사망률의 차이는 FPG나 HbA1c보다 더욱 컸다(Diabetes Care, 2013). 따라서 HbA1c와 FPG도 중요하지만 그에 못지 않게 MAGE 역시 중요함을 알 수 있다. 평균 혈당만 낮춘 경우와 평균 혈당과 혈당 변동성을 모두 낮춘 경우를 비교하면 다음 그림과 같다. <그림 2>

▲ <그림 2> 혈당 변동성 조절에 따른 차이


평균 혈당만 조절하면 왼쪽 그래프와 같이 전반적인 혈당이 감소하면서 저혈당이 발생 위험이 따른다. 그러나 평균 혈당뿐만 아니라 혈당 변동성도 조절한다면 저혈당 발생 위험도 없고 환자 만족도도 더욱 높일 수 있을 것이다. 물론 환자의 혈당은 식사와 운동, 스트레스 등 다양한 요인이 영향을 미치기 때문에 이론적으로 생각하는 것만큼 조절하기는 힘들지만 최대한 이상적인 혈당 패턴을 유지할 수 있는 약물을 선택하고 환자를 도와주는 것이 의사의 바램일 것이다. 

 

EVERGREEN 연구에 참여한 많은 국내 연구자들의 의견을 수렴하여 CGM에서 얻게 된 다양한 변수들과 산화 스트레스, 염증 지표, 간 기능, 신 기능, 혈중 지질 등 다양한 평가 지표를 함께 평가하였다. 

 

2) 연구 결과

Evogliptin 투여군의 12주 후 HbA1c는 0.85%, linagliptin 투여군은 0.75% 감소하여, DPP4-inhibitor의 평균적인 HbA1c 감소 효과(0.5%~0.8%)와 그 흐름을 같이 하고 있었다. 

수치 상으로는 evogliptin 군의 HbA1c 감소 효과가 우수해 보이지만 통계적으로 유의한 차이는 아니었다. 24주까지의 연구 결과는 더욱 고무적이다. 연구 기간이 길어질수록 HbA1c가 다시 증가하는 경향을 보이는 경우가 많은데, evogliptin은 오히려 0.94%까지 감소하는 우수한 효과를 보여주었다. 연구 시작 당시 HbA1c가 8.0% 이상인 피험자(n=33)에 대한 sub-analysis에서는 evogliptin의 HbA1c 감소 효과가 1.44%로 더 뛰어났다. 

 

피험자의 BMI에 따른 sub-analysis 결과, BMI 25kg/m2 이상 또는 이하인 환자 모두에서 HbA1c 감소 효과가 우수하였다. 마찬가지로 65세 이상 및 이하 환자에서 evogliptin의 효과는 차이가 없었으므로 65세 이상 고령 환자의 혈당 조절에도 효과적임을 알 수 있었다. 참고로, 남녀 성별에 따른 효과 차이 역시 없었다. 

 

다음은 목표 HbA1c 도달률이다. Evogliptin 투여 24주 후 목표 HbA1c인 7.0% 이하로 조절된 비율이 80.2%에 이를 정도로 매우 우수하였다. 혈당 변동성 평가를 위해 시행하는 CGM을 통해 얻는 여러 지표 중 가장 중요한 것은 MAGE와 SD(standard deviation)이다. SD는 전체 평균에서 얼마나 떨어져 있는가를 평가하는 지표이고 MAGE는 1 SD 이상인 값만 분석한 것이다. 분석 결과, evogliptin은 두 지표 모두 유의하게 감소하여 의미 있는 혈당 변동성 개선 효과를 기대할 수 있음을 보여주었다. <그림 3>

▲ <그림 3> EVERGREEN 연구에서 evogliptin의 우수한 혈당 변동성 개선 효과


혈당 조절 효과를 0~8h, 8~24h 시간 대 별로 분석해 보았는데, 두 시간 대 모두 우수한 혈당 조절 효과가 유지되고 있었다. 또한 evogliptin은 식후 2시간 혈당도 의미 있게 감소시키므로 glucose burden을 줄이는 데 도움이 될 수 있겠다. 환자 사례를 하나 보여드린다. 72시간 CGM에서 혈당 변화가 마치 춤을 추는 듯했던 환자에게 evogliptin을 24주간 투여해 보았다. 24주 후 이 환자의 혈당은 70~180mg/dL 사이로 비교적 안정적으로 조절될 정도로 혈당 변동성이 크게 감소하였다. 즉, 혈당뿐만 아니라 혈당 변동성까지도 효과적으로 조절할 수 있음을 다시 한번 확인할 수 있었다. 

 

향후 2~3년 내에 HbA1c와 더불어 TIR도 중요한 지표로 부각될 것이다. TIR은 그 환자의 혈당이 24시간 동안 70~180mg/dL 범위 내에 어느 정도 유지되는지를 보여주는 지표이다. TIR이 70% 이상으로 유지되는 것이 바람직하다. TIR이 70% 이상이면 HbA1c가 7.0% 미만일 가능성이 아주 높다. 매우 밀접한 상관 관계가 성립하는 것이다. TIR이라는 새로운 개념을 잘 이 해하면 좋겠다. 참고로 TAR은 time above range(>180mg/dL), TBR은 time below range(70<mg/dL)을 말한다. EVERGREEN 연구 시작 당시 피험자들의 TIR은 69.7%였으나 24주 후 86.8%로, 17%나 향상되었다. 따라서 evogliptin 투여로 HbA1c도 조절되고 혈당 변동성도 크게 개선됨을 알 수 있다. 

 

미국에서는 아직 확정되지는 않았으나 evogliptin이 지방간 치료제로 고려되고 있다. 

이에 이 연구에서도 evogliptin 투여 후 간 기능이 어떻게 달라지는지 평가해 보았다. AST와 ALT는 evogliptin 투여 후 linagliptin보다 훨씬 많이 감소하였으므로 간기능 개선 면에서는 더 우수한 것으로 보인다. LDL-C 강하 효과는 linagliptin과 큰 차이를 보이지 않았다. 산화스트레스 마커인 nitrotyrosine과 TBARS(2-thiobarbituric acid reactive substance)도 평가해 보았다.

 

이 두 가지 지표 모두 높을수록 산화 스트레스가 많음을 의미하는데, evogliptin은 이 두 가지 모두 유의하게 감소시켰다. 신 기능 변화를 반영하는 지표로는 UACR(urine albumin to creatinine ratio), NAG(N-acetyl-β-D-glucosaminidase), nephrin을 선정하였다. 미세 단백뇨를 반영하는 UACR과 족 세포 손상을 반영하는 NAG, 신 손상 마커인 nephrin 모두 evogliptin 투여 후 유의하게 감소하거나 감소하는 경향을 보여주었다. 따라서 evogliptin은 어느 정도의 신장 보호 효과도 기대할 수 있을 것으로 보인다. 인슐린 저항성 지표인 adiponectin은 evogliptin 투여 24주 후 15% 이상 증가하였으며, 이 점도 중요한 장점이라 하겠다. 

 

Linagliptin은 DPP-4 inhibitor 중에서도 안전성이 뛰어난 약물로 평가받고 있다. Evogliptin은 이 연구에서 linagliptin과 동등한 수준의 이상반응 발생률을 보였으므로 안전성에 대한 우려 없이 환자에게 투여할 수 있겠다. 

 

Evogliptin 주요 임상 파이프라인

Evogliptin 투여 후 에너지 소비를 증가시켜 지방을 감소시키는 효과, 지방간 개선 효과, 단백뇨 감소 및 신장 보호 효과, 혈관 염증 반응 억제에 따른 죽상경화증 억제 효과 등이 비임상 연구에서 보고되어 있다. 이와 같은 비임상 연구를 바탕으로 다양한 임상 연구가 진행 중이다. Dapagliflozin/metformin으로 잘 조절되지 않는 당뇨병 환자에게 evogliptin 추가 투여에 따른 효과를 비교하는 임상 연구가 국내에서 진행 중이고 TZD와 evogliptin이 지방간에 미치는 영향을 비교하기 위한 임상 연구, 대동맥 석회화증에 미치는 효과, 심사평가원 빅데이터 분석을 통한 장기적인 심혈관 안전성 분석 연구 등이 진행 중이다. 이와 같은 연구들은 evogliptin이 해외에서 더 널리 쓰일 수 있는 좋은 밑거름이 될 것이라 기대한다. 

 

결론 및 요약

새로운 DPP-4 inhibitor인 evogliptin은 24주 투여 후 HbA1c가 0.94% 감소하였고, 80% 이상의 환자들이 목표 혈당인 HbA1c 7.0% 미만으로 조절되었다. 뿐만 아니라 혈당 변동성을 반영하는 MAGE와 SD를 유의하게 개선시켰으며, TIR은 87%까지 증가시키는 우수한 효과를 보여주었다. 앞으로 evogliptin과 SGLT-2 inhibitor 병용 요법에 대한 연구, 지방간 개선 효과 및 심장 판막 질환 개선, 심혈관 안전성 데이터 등을 확보하기 위한 연구도 진행 중임을 말씀드린다. ▣ 글_임수 교수

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