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03_황반변성 치료 어디까지 왔나?

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후생신보
기사입력 2020/05/18 [11:28]

건강한 눈을 위한 20/20 캠페인

 

2020년, 본지가 한국망막변성협회(회장 유형곤, 서울대병원 안과)와 함께 ‘건강한 눈을 위한 20/20 캠페인’을 진행한다.(2020은 의학적으로 시력을 표기하는 방법으로 1.0 시력에 해당한다) 

본지와 협회는, 망막변성을 바르게 이해하는 한편, 실명을 예방하고 극복하는데 조금이나마 보탬이 됐으면 하는 바람에서 이번 캠페인을 기획했다. 황반변성을 주제로 한 이번 캠페인은 2달에 한 번씩, 1년에 걸쳐 총 6번 원고를 게재하는 방식으로 진행 예정이다. 글 싣는 순서는 아래와 같다. 

서울의대 안과 유형곤 교수가 회장으로 있는 한국망막변성협회(www.kard.or.kr)는 실명의 가장 중요한 원인 질환이자 근본적 치료법이 없는 망막변성질환 극복을 위해 결성, 지난 2015년 서울시 산하 ‘사단법인’으로 허가 받은 지정 기부금 단체다. 

의과학 연구자 등으로 끈끈하게 구축된 네트워크를 무기로 망막변성질환 연구사업, 대국민 교육사업 나아가, 정책 개발 사업을 진행해 오고 있다. 황반변성, 유전성망막질환 등 망막변성질환 극복을 위해서는 연구자들의 부단한 노력도 중요하지만 더불어, 사회적 관심과 후원이 반드시 필요하다.

 

 

- 아래 -

01_ 황반변성에 좋은 음식(서울대 유형곤 교수)

02_ 황반변성의 위험 인자들(한양대 신용운 교수)

03_ 황반변성 치료 어디까지 왔나?(고려대 오재령 교수)

04_ 황반변성 극복을 위한 사회적 노력(고려대 윤철민 교수)

05_ 황반변성, 종류도 여러가지(서울대 박운철 교수) 

06_ 황반변성에 대한 오해와 진실(동국대 배건호 교수) 


 

▲ 오재령 교수(고려의대)

나이관련황반변성은  50세 이상 성인에서 실명을 유발하는 가장 심각한 질환 중의 하나이다. 약 7-9%의 성인이 이 질환을 앓게 되며 그 중 10%는 실명에 이르게 된다. 초기에는 증상이 없으며 드루젠이라는 노폐물이 망막밑에 축적되기 시작한다. 후기로 진행되면서 황반중심부를 침범하는 위축성 병변과 맥락막신생혈관이 발생하여 심한 손상을 동반하게 되며 결국 시력감소를 유발하게 된다. 나이관련황반변성의 치료는 황반변성이 후기로 진행하지 못하도록 막는 것과 이미 발생한 지도상위축이나 황반부신생혈관에 의한 합병증을 막는 것을 목표로 하고 있다.

 

아직까지 초기 나이관련황반변성이 있는 경우를 위한 특별한 치료법은 개발되지 못하고 있다. 그러나 금연과 혈압조절, 과체중을 감소시키는 것, 건강한 식이습관을 유지한 것과 같은 생활습관의 개선이 나이관련황반변성의 진행을 막는데 도움이 될 것으로 생각되고 있다. 특히 중기로 진행한 경우 AREDS(Age-Related Eye Disease Study) 유형 식이보충을 해주는 것이 진행을 감소시키는데 도움이 되는 것으로 알려져 있어 초기 나이관련황반변성이 중기 나이관련황반변성으로 진행하는지 여부를 판단하는 것을 관찰하는 것이 권장되고 있다. 중기 나이관련황반변성이 진단되면 말기로 진행할 위험을 25%감소시킬 수 있다는 과거 AREDS연구결과에 따라서 AREDS유형 식이보충을(AREDS formula) 권하는 것이 좋다. 후속연구를 통해서 임상에서 추천하고 있는 AREDS2 유형의 식이보충은 하루기준 비타민 C 500mg, 비타민 E 400 IU, 루테인 10 mg, 지아잔틴 2 mg, 아연 80 mg을 기반으로 한 것들이다.

 

말기 또는 진행된 나이관련황반변성은 황반변성이 더욱 진행하여 실명을 유발하게 된 경우로 크게 두가지 유형으로 분류된다. 광수용체와 망막색소상피의 변성이 크게 진행하여 황반중심부에 큰 위축을 남기게 되는 지도상위축이 발생한 경우와 신생혈관이 발생하여 동반된 출혈이나 부종으로 인하여 황반기능을 저하시키는 삼출성황반변성이 발생한 경우이다.

 

지도상 위축이나 신생혈관에 의한 실명을 막기위한 많은 노력이 있어왔다. 그 중 급격한 시력저하를 일으키는 경우가 많은 삼출성황반변성에 대한 치료가 최근 크게 발전하고 있다.

 

삼출성황반변성의 치료법 개발은 오래된 역사를 가지고 있다. 주로 사용되던 치료법은 원인이 되는 신생혈관을 레이저로 직접 파괴하는 레이저광응고술이다. 레이저광응고술은 Macular Photocoagulation Study에[1] 따라 시력, 독서속도, 대비감도 등에서 치료효과가 있는 것으로 생각되어 과거에는 많이 시행되었으나, 시력저하가 발생하는 환자들의 수가 많고 중심을 침범한 경우 치료가 어려운 점등이 있어 현재는 특별한 경우에만 시행하고 있다.

 

중심부를 침범한 경우에도 적용할 수 있는 치료로 개발된 것이 광역학요법(photodynamic therapy)이다. 광역학요법은 광감작물질을 사용하여 증식조직에 선택적으로 689nm의 레이저를 조사하는 치료법이다. 병변의 특정 조직에만 작용하므로 주변조직에 미치는 손상을 최소화할 수 있다는 장점이 있어 항체주입술이 개발되기 전까지는 레이저광응고술을 대치하는 가장 우수한 치료방법으로 시행되어왔다.

 

대표적인 연구인 TAP(Treatment of AMD with Photodynamic therapy)와 VIP(Verteporfin in Photodynamic therapy)에 의하면 대조군에 비하여 치료군에서 더 많은 시력 보존을 얻을 수 있었기 때문이다[2, 3]. 그러나 시력이 호전되는 군은 드물었다. 현재는 그 이후 개발된 항체주입술에 보조적인 치료로 사용되고 있다. 특히 동양인에게 흔한 결절맥락망막병증의 치료와 다른 치료에 반응하지 않는 경우에 중요한 치료방법 중의 하나로 자리잡았다.

 

과거로 부터 시행되어온 레이저광응고술과 광역학요법에 이어 유리체강내 항혈관내피성장인자주입술이 개발되어 습성나이관련황반변성 치료에 획기적인 발전을 이루었다. 항혈관내피성장인자는 혈관신생을 억제하는 치료방법의 하나로 개발되었다.

 

혈관신생은 기존의 혈관으로부터 여러단계를 거쳐 새로운 혈관이 발생하는 과정을 말한다. 기존의 혈관이 확장되고 투과성이 증가하면서 주변의 세포외기질이 분해되고 내피세포의 이동과 증식을 촉진하게 된다. 내피세포가 내강을 만들어가면서 새로운 모세혈관이 생기고 혈관망을 형성하게 되는데 이때 혈관의 신생과 억제를 조절하는 인자들이 서로 균형을 이루면서 혈관신생이 발생한다.

 

그 중 가장 중요한 인자가 혈관내피성장인자(VEGF, vascular endothelial growth factor)로 이 성장인자와 결합하는 RNA oligonucleotide ligand인 pegaptanib가 2004년 FAD승인을 받은 후 다양한 항혈관내피세포성장인자가 개발되었다. 그 중 recombinant humanized antibody fragment로 개발된 ranibizumab은 VEGF-A의 모든 활동성 isoform과 결합하는 항체로 현재까지 흔히 사용되고 있다.

 

임상시험을 통해서 치료군의 95%에서 15글자이내의 시력소실을 만을 보여 안정적인 시력보존 효과를 얻을 수 있음을 보였다. 특히 30-40%의 환자에서 매우 의미있는 정도의 시력개선인 15글자 이상의 시력개선효과가 있음을 보여 시력의 보존뿐 아니라 시력개선이라는 의미있는 진전을 보였다. 또한 VEGF trap이라 불리우는 aflibercept도 개발되어 현재 ranibizumab과 더불어 습성나이관련황반변성 치료의 두 축을 이루고 있다. Aflibercept는 VEGF receptor decoy로 작용하는 가용성 단백질로 VEGF와 placental-like growth factor(PlGF)와 결합하여 작용한다.

 

Aflibercept는 임상시험에서 1개월 간격의 치료뿐 아니라 2개월 간격의 치료로도 유의한 시력개선효과를 보여 빈번한 치료로 인한 부담을 줄일 수 있기를 기대할 수 있게 되었다. 비록 정식승인을 받지는 못했지만 off-lable로 사용되는 bevacizumab까지 고려하면 국내에서 모두 세 종류의 항혈관내피성장인자를 치료에 사용할 수 있게 되었다. CATT연구에 의하면 bevacizumab 매달주사 요법은 8 글자의 시력향상을 가져 왔으며 ranibizumab 매달 주사요법은 8.5글자의 시력향상을 얻을 수 있었다[4].

 

VEGF-A뿐 아니라 VEGF-B 와 PlGF와 결합하는 aflibercept도 View 1 연구에서 10.9 글자의 시력 향상을 얻을 수 있었다고 한다. 최근 897명을 대상으로 한 fight retinal blindness registry 데이터 연구에서 3년 치료 시에 ranibizumab과 aflibercept는 시력이나 치료 횟수 등의 관점에서 비슷한 결과를 보인다고 하였다[5]. 최근 ranibizumab또는 aflivercept에 대한 biosimillar drug에 대한 개발이 활발하게 진행되고있어 향후 습성황반변성의 치료에 조만간 도입될 것으로 기대되고 있다.

 

과거 레이저에 의존하던 치료에 비하여 치료수단의 증가와 시력개선에 대한 기대 등의 면에서 큰 발전을 이룬것이 사실이다. 특히 황반변성의 유병률이 나이의 증가에 따라 매우 크게 증가하는 것을 고려하며 최근의 치료요법발달로 인하여 나이관련황반변성환자의 임상경과가 자연경과에 비하여 획기적으로 개선된 것은 매우 다행스러운 일이다. 그러나 아직 해결해야할 많은 과제들이 남아있다.

 

비록 습성황반변성 치료를 위한 약제들이 사용되고 있으나 치료효과가 1~2개월로 짧고 장기간에 걸친 빈번한 검사와 지속적인 치료를 요하는 특성때문에 실제 임상에서는 임상시험의 결과와는 달리 그 효과를 충분히 발휘하지 못하고 있다. 약물의 작용기간자체가 길지 않고, 도중에 약제에 반응을 하지 않게 되거나 오랜 치료기간때문에 주기적인 검사를 받지 않게 되는 환자들이 증가하는 등 실제 임상에서의 치료성과는 임상시험의 성적에 비하여 여전히 낮은편이다. 또한 빈번한 치료로 인한 비용문제는 사회적 부담을 더욱 가중시키고 있다. 특히 기대수명이 증가함에 따라 나이관련황반변성의 유병률도 점차 증가되어 이에 따른 사회적 부담도 점차 더 크게 증가할 것으로 예상되고 있다.

 

한 보고에 의하면 2016년 국내 연령관련황반변성환자의 사회적 비용은 약 6,943억 원으로 추정되었다. 이 중 의료비용은 약 5,009억 원, 비의료비용은 약 609억 원, 그리고 생산성 손실비용은 약 1,325억 원이었다. 연령관련황반변성환자 1인당 평균 사회적 비용은 약 1,323,980원이었다고 한다[6]. 이 중 의료비용은 외래진료를 위한 비용외에 유리체강내 항혈관내피성장인자주입술에 의한 비용이 큰 부분을 차지하고 있다.

  

Aflibercept가 2달 간격의 치료효과를 보이는 것으로 나타났으나 이 역시 주사횟수가 늘어남에 따라서 효과기간이 짧아지는 경향이 있고 결국 많은 수의 치료를 필요로 하게 되며 장기적으로는 약제간의 치료횟수의 차이가 크지 않다는 결과들도 보고되고 있다. 그러므로 치료횟수를 최소화하면서 최상의 효과를 내기 위한 다양한 연구들이 시행되었다.

 

첫째. 병합치료의 효과가 연구되었다. 동양인에게 많은 종류의 황반변성에서 항혈관내피성장인자와 광역학레이저 또는 레이저광응고술의 병합치료에 관한 연구가 항혈관내피성장인자주입술 단독치료에 비하여 좋은 결과를 보인다는 보고도 있어 초기부터 병합치료를 하기도 하지만 여전히 항혈관내피성장인자 단독 주입술이 좋은 결과를 보이고 있어 병합치료는 제한적으로 사용되고 있다[7].

 

둘째. 치료횟수를 줄이면서 최상을 치료효과를 얻기 위해 가장 많이 시도된 방법은 항혈관내피성장인자주입술의 치료기간을 탄력적으로 조절하는 것이었다. 항혈관내피성장인자주입술의 초기 3회의 매달 치료 후에 정기적인 검사를 통하여 망막하액이나 망막내액 등의 부종의 존재유무에 따라 재치료여부를 결정하는 정기적 관찰에 의한 PRN 치료 방식대신 부종이 발생하기 전에 선제적으로 주입술을 시행하고 대신 정기검사의시기를 차츰 늘려가는 T&E (treat-and-extend)치료 방식의 치료를 시도하여 치료횟수를 줄이면서 비슷한 시력결과를 얻을 수 있었다는 비교연구들도 보고되었다[8, 9]. 그러나, 실제 임상에서 장기간 관찰한 연구에서  좋은 시력 결과를 유지하기 위해서는 여전히 더 많은 주사가 필요하다고 생각되고 있어 이런 방식의 접근만으로는 충분하지 않다[10].

 

가장 기대되는 연구는 새로운 약제 또는 약물전달방식이나 유전자요법을 통한 치료주기연장이다. 2019년 10월 brolucizumab(Beovu; Novartis)이 습성황반변성의 새로운 치료제로서 FDA의 승인을 받았다. Brolucizumab은 26kDa의 IgG single-chain antibody fragment로 Brolucizumab은 기존에 사용되는 alfibercept보다 약 11배정도 많은 양의 anti-VEGF를 눈에 전달하는 것으로 알려져있다. HAWK와 HARRIER 임상연구를 통해서 기존 약제와 비교하여 유용한 결과를 보인다고 보고되었다[11].

 

특히 병변주위의 누출액을 감소시키는데 더 뛰어난 결과를 보고하고 있으며 약 절반 정도의 환자에서 12주간격의 치료로 효과를 유지할 수 있다고 보고하는 등 고무적인 결과를 보고하였다. 그러나 아직 국내에서는 사용 승인을 받지 못하여 국내에서는 사용되고 있지 않다. 실제 임상에서 사용되었을 때 기존 치료제에 비하여 치료횟수와 방문회수를 줄일 수 있을지에 대하여는 더 시간이 필요할 것으로 생각되고 있다.

 

Brolucizumab을 이용한 치료로 치료반응에 따라서 치료 시기를 더 늘릴 수 있도록 하는 3b상 연구 (TALON)가 진행중이다. 아직 개발중인 anti-VEGF도 있다. Abicipar pegol(abicipar, Allergan)은 VEGF-A의 모든 isoforms의 작용을 막는 ankyrin repeat protein이다. 3상연구인 SEQUOIA 와 CEDAR를 통해서 8주 또는 12주간격의 치료도 효과가 있다는 것을 보였다[12].

 

Faricimab(Genentech)은 angiopoietin-2 (Ang2)과 VEGF-A을 목표로 하는 항체이다. 2상 연구인 The AVENUE and STAIRWAY trials을 통해서 ranibizumab 매달치료에 비하여  faricimab 의 치료기간을 16주까지 늘이려는 시도가 있었으며 좋은 결과를 얻었다[13].

 

3상 연구인 TENAYA/LUCERENE trials의 결과가 기다려지는 이유이다. KIS-301(Kodiak Sciences)는 ranibizumab, brolucizumab과 aflibercept과 유사한 binding site를 갖고 있는  antibody biopolymer conjugate로 1b상 연구에서 초기 loading이후 추가 치료없이 5~6개월까지 치료 효과가 유지되는 경향을 보여 치료 기간을 5개월까지 늘린 DAZZLE 연구가 진행중이다[14].

 

GB-102는 6개월까지 치료 간격을 늘릴 수 있을지에 대하여 관심을 불러일으키고 있는 sustained-release sunitinib malate이다. 1/2a상인 ADAGIO 연구를 거쳐 2b상인 ALTISSIMO연구가 진행중이다. 약물전달시스템개발을 통한 치료주기 연장연구도 활발히 진행중이다. 그중 Port Delivery System (Genentech)은 이식된 펌프를 통해서 ranibizumab을 전달하는 서방형장치이다.

 

2상연구인 LADDER 연구에서 6개월이상으로 치료주기를 늘릴 수 있다는 가능성을 제시하였고 3상연구인 ARCHWAY 와 PORTAL 연구가 진행중이다. 유전자요법 연구도 지속적인 치료효과제공을 위한 획기적인 치료로 기대되고 있다.

 

유전자요법을 통해서 눈 속에 angiostatin proteins을 치료수준으로 지속적으로 발현시키는 것을 목표로 바이러스성벡터를 망막하, 유리체강내 또는 맥락막위공간에 전달하는 연구들이 개발되고 있다. AntiVEGF Fab(NCT03066258), sFLT01(NCT01494805), PEDF(NCT00109499), aflibercept(NCT03748784), endostatin과 angiostatin(NCT01301443), sCD59(NCT03585556) 등 여러 유전자들이 1상 또는 2상 임상시험중이다[15].

 

RGX-314 (Regenxbio) 는 ranibizumab과 관련된 anti-VEGF fab 단백질을 코딩하고 있는 adeno-associated virus(recombinant AAV8 vector)로 유리체절제술후에 망막하에 주입하는 시도가 이루어 지고있다. 1/2상 연구에서 일부 코호트의 73%(11명 중 8명)에서 6개월간 추가치료가 필요하지 않은 것으로 알려지고 있다[16]. ADVM-022 (Adverum Biotechnologies)도 adeno-associated virus를 기반으로 하는 치료로 연구가 현재 진행중이며 44주까지 추가 치료가 필요하지 않은 것으로 알려지고 있다[17]. 이들 연구를 통해 치료주기를 획기적으로 늘릴 수 있는 치료가 개발될 수 있기를 기대해 본다.

 

지도상위축은 신생혈관에 의한 습성황반변성과 더불어 나이관련황반변성에 의한 실명의 주요원인으로 전세계 5백만명이상의 환자들이 고통을 받고 있는 것으로 생각되고 있다[18]. 습성황반변성과는 달리 지도상위축의 치료법 개발은 아직 임상시험단계에 머무르고 있다. 항염증작용, 보체활성화의 억제, 독성부산물의 감소, 신경보호, 미토콘드리아 증강요법, 그리고 줄기세포를 통한 접근 등 다양한 시도가 이루어 지고 있다. 그중 항염증작용을 이용한 접근이 대표적이다.

 

Anti-factor D로 알려진 lampalizumab(Chroma and Spectri, Genentech)가 대체보체경로(alternative complement pathway)의 활성을 선택적으로 억제하는 것으로 알려져 많은 기대를 모았으나 지도상위축 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 위축의 진행을 막는 효과를 증명하지 못하였다[19].

 

Complement C5억제제인 eculizumab (Soliris; Alexion Pharmaceuticals)도 임상시험에 실패하였다. 그러나 많은 임상시험들이 여전히 진행중이다. 보체계에 작용하는 유전요법 중 하나인 AAVCAGsCD59 (Hemera Biosciences)은 유리체강내 주입술을 통해 주입되어 sCD59의 발현증가를 통해서 보체계를 작용의 마지막 단계인 membrane attack complex를 억제하여 효과를 나타낼 수 있을 것으로 기대되는 요법으로 현재 임상시험중이다.

 

Anti-C5 aptamer인 avacincaptad pegol (Zimura; Iveric bio, formerly Ophthotech)도 2b상 임상시험 (NCT02686658)중이다. C3 inhibitor인 pegcetacoplan (APL-2; Apellis Pharmaceuticals)도 2상 임상시험에서 지도상위축을 29%감소시킬 수 있다고 보고되었으며 phase 3 임상시험이 진행중이다[20].

 

항생제인 doxycycline의 항염증작용을 이용한 지도상위축에 대한 임상시험(TOGA; NCT01782989)도 시도되고 있다. 그외에 statin이나 integrin inhibitor인 risuteganib (Luminate; Allegro Ophthalmics) 등 항염증작용을 기반으로 한 치료제 개발에 많은 관심이 모여지고 있다[21]

 

드루젠에서 흔히 발견되는 amyloid β 와 같은 독성부산물의 생성을 억제하여 지도상위축을 막아보려는 시도로 MRZ-99030 (GAL-101; Galimedix Therapeutics)를 이용한 phase 2임상시험이 진행중이다[22].  시각회로의 조정작용(visual cycle modulation)을 기반으로 한 치료제인 ALK-001 (Alkeus Pharma)도 3상 임상시험이 진행중이다[23]. 지도상위축으로 인한 광수용체손상을 줄이기 위한 접근법도 많이 시도되었다.

 

그 중 highly selective alpha2-adrenergic receptor agonist 인 brimonidine의 신경보호작용을 이용한 Brimonidine Drug Delivery System (Brimo DDS; Allergan)에 대한 2상 임상시험에서 1년관찰시 6mm이상의 지도상위축을 가진 환자들의 진행의 의미있는 감소를 보고하여 3상 임상시험에 대한 기대를 불러일으키고 있다[24]. 그외 미토콘드리아를 통한 치료법도 연구중이다. 특히 MTP-131 (Ocuvia; Stealth BioTherapeutics)의 지도상위축에 대한 1/2상 임상시험이 진행중이다[25].

 

살펴본 것처럼 진행된 나이관련황반변성을 치료법은 과거에 비하여 많은 진전이 있었다. 특히 습성황반변성의 치료분야는 과거에 비하여 비약적인 발전을 이루었다. 비록 건성황반변성의 진행된 형태인 지도상위축에 의한 실명을 막기위한 치료제는 아직 개발중이지만 많은 임상시험들이 진행되고 있으며 조만간 좋은 소식이 들리기를 기대해 본다. 

 

참고문헌 

1.    Macular Photocoagulation Group. Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy. Three-year results from randomized clinical trials.  Arch Ophthalmol. 1986;104(5):694-701.

 

2.    Bressler NM; Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: two-year results of 2 randomized clinical trials-tap report 2. Arch Ophthalmol. 2001;119(2):198-207.

 

3.    Verteporfin In Photodynamic Therapy Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: two-year results of a randomized clinical trial including lesions with occult with no classic choroidal neovascularization--verteporfin in photodynamic therapy report 2. Am J Ophthalmol. 2001;131(5):541-60.

 

4.    CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, Jaffe GJ. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration.  N Engl J Med. 2011;364(20):1897-908.

 

5.    Bhandari S, Nguyen V, Arnold J, Young S, Banerjee G, Gillies M, Barthelmes D.  Treatment Outcomes of Ranibizumab versus Aflibercept for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Data from the Fight Retinal Blindness! Registry. Ophthalmology. 2020;127(3):369-376.

 

6.    안용선, 지동현. 한국인 연령관련황반변성환자의 사회적 비용 분석. J Korean Ophthalmol Soc 2019;60(8):765-772.

 

7.    Koh A, Lai TYY, Takahashi K, Wong TY, Chen LJ, Ruamviboonsuk P, Tan CS, Feller C, Margaron P, Lim TH, Lee WK; EVEREST II study group. Efficacy and Safety of Ranibizumab With or Without Verteporfin PhotodynamicTherapy for Polypoidal Choroidal Vasculopathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2017;135(11):1206-1213.

 

8.    Okada M, Kandsamy R, Chong EW, McGuiness M, Guymer R. The Treat-and-Extend Injection Regimen Versus Alternate Dosing Strategies in Age-related Macular Degeneration: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Ophthalmol 2018;192:184–197.

 

9.    Kertes PJ, Galic IJ, Greve M, Williams G, Baker J, Lahaie M, Sheidow T. Efficacy of a Treat-and-Extend Regimen With Ranibizumab in Patients With Neovascular Age-Related Macular Disease A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2020;138(3):244-250.

 

10.  Gillies M, Arnold J, Bhandari S, Essex RW, Young S, Squirrell D, Nguyen V, Barthelmes D. Ten-Year Treatment Outcomes of Neovascular Age-Related Macular Degeneration from Two Regions. Am J Ophthalmol. 2020;210:116-124.

 

11.  Dugel PU, Koh A, Ogura Y, Jaffe GJ, Schmidt-Erfurth U, Brown DM, Gomes AV, Warburton J, Weichselberger A, Holz FG; HAWK and HARRIER Study Investigators. HAWK and HARRIER: Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Masked Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2020;127(1):72-84.

 

12.  Singer M, Rahman EZ. Update on Longer-Acting Anti-VEGF Therapies An expansive horizon is coming into focus. Retinal Physician. 2020;17(4): 38-41

 

13.  Mojumder NI, Khanani AM. The mechanism of the bispecific antibody faricimab targeting VEGF-A and Ang2 has effect greater than targeting either alone. Retinal Physician. 2019;16: 32.

 

14.  Patel SS, Naor J, Qudrat A, et al. Phase 1 first-in-human study of KSI-301: a novel anti-VEGF antibody biopolymer conjugate with extended durability. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60:3670.

 

15.  Guimaraes TAC, Georgiou M, Bainbridge JWB, Michaelides M.  Gene therapy for neovascular age-related macular degeneration: rationale, clinical trials and future directions. Br J Ophthalmol. 2020 Apr 8. pii: bjophthalmol-2020-316195. doi:10.1136/bjophthalmol-2020-316195. [Epub ahead of print]

 

16.  https://www.prnewswire.com/news-releases/regenxbio-reports-continued-progress-across-programs-in-year-end-2019-corporate-update-300983973.html

 

17.  http://investors.adverum.com/static-files/f233ae69-89e3-4c69-8571-9c12e33de011

 

18.  Holz FG, Strauss EC, Schmitz-Valckenberg S, van Lookeren Campagne M. Geographic atrophy: clinical features and potential therapeutic approaches. Ophthalmology. 2014;1215:1079-1091.

 

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