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‘카보메틱스’ 빠른 보험급여 절실

넥사바에 심한 이상반응 보인 환자, 유사한 스티바가 사용 어려워
삼성서울병원 임호영 교수, “카보메틱스 보험시 2․3차 사용 이점”

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문영중 기자
기사입력 2020/01/16 [06:00]

【후생신보 문영중 기자】간세포암(이하 HCC) 1차 치료제 넥사바에 이은 마땅한 2차 치료제가 없어 대부분의 HCC 환자들은 10여년 간 색전술 등 국소 치료에 의존해 왔다. 하지만 스티바가, 카보메틱스 등 2차 치료제가 다수 출시되면서 HCC 치료에 새로운 전기를 맞고 있다. 의사와 환자들의 치료제 선택의 폭이 넓어진 것이다.

 

하지만 넘어야할 산이 없지 않다. 보험급여라는 허들이다. 넥사바에 이어 스티바가를 처방할 경우에는 보험급여가 된다. 하지만 모든 환자들이 넥사바에 이어 스티바가로 치료가 가능하지 않다는 점이 문제다. 넥사바에 심한 이상반응을 보인 경우 넥사바와 유사한 스티바가 처방이 불가한 것. 또, 넥사바에 이어 카보메틱스를 처방하는 경우에는 아직 보험급여가 적용 되지 않고 있어 이 또한 환자 치료를 어렵게 하고 있다.

 

이에 본지는 임상을 통해 확인된 카보메틱스의 효능․효과, 급여화가 시급한 이유 등에 대해 이야기를 들어보는 인터뷰를 진행했다. 인터뷰이(Interviewee)는 성균관대 삼성서울병원 혈액종양내과 임호영 교수다. 임호영 교수는 카보메틱스 3상 임상(CELESTIAL ) 연구 PI로 참여한, 간세포암 분야 대표적 명의 중 한 명이다. 다음은 인터뷰 정리 내용이다.

 

  Q : 2016년 암 통계 정보에 따르면 우리나라 간 암 발생률은 6.6%이며 6위에 해당한다. 간 암의 대부분은 간 세포 암이며 생존률이 매우 낮은데?

임호영 교수(이하 임 교수) : 간세포암(이하 HCC)은 두 가지 병이 있다고 이야기 한다. 기본적으로 간 기능 장애가 있고 암이 발생한다. 실제로 간 암으로 사망하는 분들을 보면 물론 암이 진행돼 사망하는 경우도 있지만 간 기능이 계속 악화되고 간경변으로 진행돼 사망하는 경우도 많다. 간 기능이 떨어지면 항암 치료도 상당히 제한적이다. 다른 암 환자들도 건강하다는 것은 아니지만 예를 들어, 대장암 환자는 기본적인 체력이나 다른 장기의 기능은 거의 정상이다. 그러나 간 세포 암 환자들은 간 기능이 떨어져 있으므로 항암 치료를 비롯한 다양한 치료에 상당히 어려움이 많다.

 

Q : 기존의 표적 치료제들의 생존율은 대략 어느 정도인가?

임 교수 : 2007년 넥사바가 최초의 표적 치료제로 도입됐다. 그 전까지는 수많은 항암제로 간 암 치료를 시도해 보았지만 모두 실패했었다. 그 이후의 여러 가지 분석에 따르면, 간 기능 장애 때문에 충분한 효과를 얻을 수 있는 용량의 항암 치료를 진행하기 어려웠다. 그런 상태에서 넥사바가 도입되면서 생존율 증가를 최초로 입증했다. 아시아 통계와 글로벌 연구 결과가 약간 차이가 있었지만, 글로벌에서는 10.7개월, 아시아에서는 6.7개월의 연장 효과가 있었다. 위약과 비교할 때에는 2.5~3개월 정도 연장된 것이다. 그러나 심지어 의사들 중에서도 그 정도의 생존율 연장이 무슨 의미가 있느냐고 지적하는 의사가 있다.

 

그럼에도 불구하고 간 암 치료에서는 그 정도의 생존율 연장은 어마어마한 효과이고, 최초로 그 효과를 입증했다는 점은 의미가 크다. 췌장암도 예후가 나쁘기 때문에 생존율 연장 효과가 적지만 인정을 받고 있다. 넥사바가 나온 이후 2017년까지 그 어떤 약물도 넥사바를 뛰어넘지 못했다. 저도 그 동안 많은 임상 연구에 참여했으나 우수한 약물을 찾지 못했다. 그러나 2017년 이후 간 세포 암의 1차, 2차 치료제들이 개발되고 있으므로 생존율은 점점 향상될 것이다.

 

Q : 2차 약물의 생존율은?

임 교수 : 넥사바는 글로벌 연구에서 간 세포 암 환자의 생존률을 10.8개월 정도 연장시켰다. 2차 치료제로 처음 나온 약이 스티바가이며, 10.7개월 정도의 생존율 개선 효과를 보였다. 통상적으로 1차 약제가 생존율이 길고 2차 약제를 쓰면 생존율이 낮아진다. 기존의 약물을 쓰던 환자에게 투여했기 때문이다. 그런데 10년 전에 했던 임상 연구와 동등한 생존율 개선 효과를 보이는 것이다. 생존률이 그만큼 계속 연장되고 있다. 카보메틱스도 10.7~10.8개월 정도의 생존률 연장 효과를 보였다. 더구나 카보메틱스 연구에는 3차 치료 대상도 있었는데도 이 정도의 생존률 연장 효과를 나타냈다. 이와 같이 지금은 2차 치료제도 생존율 개선 효과가 우수한 편이다.

 

Q : 간 세포 암 환자에서 전신 요법이 중요하다고 한다.

임 교수 : 간 세포 암은 우리나라, 중국, 일본, 대만, 홍콩 등 아시아 지역에 주로 많다. 그러나 적절한 항암제가 없다 보니 많은 의사들이 색전술 등의 국소 치료만 반복했다. 심지어는 색전술을 10회 이상 받은 환자도 드물지 않게 볼 수있다. 넥사바가 도입된 이후에도 이와 같은 치료 패턴은 크게 바뀌지 않았다. 그 이유는 넥사바가 유일한 약물이다 보니 최후의 수단으로 남겨두고, 끝까지 국소 치료로 끌고 가려 하기 때문이다. 그러나 지금은 스티바가, 카보메틱스, 사이람자 등의 2차 치료제가 개발되면서 쓸 수 있는 약물이 많아졌다.

 

앞서 언급한 바와 같이 2차 치료제의 생존율 개선 효과가 우수한 이유는 물론 약물이 우수하기 때문이기도 하지만 국소 치료가 더 이상 도움이 되지 않는 환자는 조기에 전신 요법으로 넘어가기 때문이다. 이와 같은 치료 패턴의 변화에 따라 환자들의 생존율이 향상됐다고 볼 수 있다. 넥사바와 스티바가는 모두 바이엘 제품이다. 바이엘에서 조사한 바에 따르면, 넥사바로 치료를 시작했다가 스티바가를 쓰고 사망할 때까지의 생존 기간은 약 26개월이었다. 즉, 2년 이상을 생존하는 것이다. 현재 대장암이 이 정도의 생존율을 보인다. 과거 간 세포 암의 생존율은 정말 형편없이 낮고, 예후가 나쁜 암이었다. 그러나 1차 약제, 2차 약제를 적절한 시기에 적절한 순서(sequence)로 투여하면 2년 이상 생존할 수 있음을 알 수 있다.

 

Q : 치료 패러다임이 바뀌었다는 이야기인가?

임 교수 : 그렇다. 적절한 타이밍에 적절한 시퀀스로 약물을 교체하는 것이 생존율 향상에 매우 중요하다. 일본에서 보고된 후향적 연구 결과에 따르면, 넥사바로 조기에 교체한 환자와 색전술만 반복한 환자의 생존율은 차이를 보였다. 따라서 빠른 시기에 전신 요법을 진행하는 것이 생존율 향상에 도움이 된다는 것이 여러 연구를 통해 보고되고 있다.

 

Q : 최근 FDA는 신약 허가시 OS 뿐 아니라 PFS도 중요하게 생각하고 있다. 어떤 의미인가?

임 교수 : 통상적인 다른 암들은 OS를 평가하기까지 너무 긴 시간이 필요하므로, 약물의 효과를 평가하는 데 PFS도 유용하게 쓰여 왔다. PFS도 OS를 예측할 수 있는 중요한 인자로 간주되고 있다. 그러나 간 세포 암은 조금 다르다. PFS가 그리 중요하지 않다는 의견도 있다. PFS에는 사망 환자도 포함되는데, 간 세포 암 환자 중에는 간 기능이 악화돼 간경변으로 사망하는 경우도 상당히 많다. 따라서 PFS로 약물의 진정한 효과를 판단하는 데에는 분명 한계가 있으므로 OS 중심으로 평가하게 됐다. 그러나 최근에는 OS가 과연 간 세포 암 치료 약물의 효과를 판단하는 데 합리적인 지표인가에 대해 의문이 제기되고 있다.

 

예를 들어, lenvatinib은 치료 반응률, PFS는 우수하지만 OS는 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 그 이유는 환자가 진행이 된 후에도 2차, 3차 약물을 투여하기 때문이다. 이런 것들이 전체적인 OS를 희석하는 셈이 된다. 따라서 어떤 약물의 효과를 판단하는 데에 OS가 적절치 않다는 의견이 제시되고 있다. 오히려 PFS나 TTP를 더 많이 보고 있고, 카보메틱스도의 경우는 스티바가와 OS의 차이가 크진 않지만 PFS에서는 차이를 보여주고 있다. 또한, 간 세포 암에서는 치료 반응률이 그리 중요하지 않게 간주되었다. 그러나 최근에는 lenvatinib이나 면역 항암제의 반응률이 20% 정도 되므로, 반응률도 중요하다는 의견이 제시되고 있으나, 넥사바나 카보메틱스의 경우 반응률이 낮음에도 불구하고 생존률 향상 효과를 보이고 있어 반응률과 생존율과의 인과관계를 입증할 수 있으면 가장 이상적일 것이다.

 

Q : 카보메틱스, 넥사바 이후 투여할 수 있는 약물로 허가됐다.

임 교수 : 넥사바 이후 투여할 수 있는 2차 치료제가 없다가 스티바가가 2년 전 도입됐고 보험 급여도 인정됐다. 현재까지도 스티바가는 넥사바 이후 유일하게 보험 급여가 인정되는 약물이다. 그런데 스티바가는 넥사바와 유사한 약물이므로 넥사바 투여 후 심한 이상반응이 발생한 환자에게는 스티바가도 투여하기 어렵다. 환자들도 상당히 꺼려한다. 이런 상황에서 카보메틱스는 이러한 제한점이 없다. 스티바가와 카보메틱스가 모두 보험 급여가 인정된다면 의사와 환자가 협의해 적절히 선택하면 될 것이다. 이런 측면에서는 옵션이 넓어졌다고 볼 수 있고, 앞서 지적한 2차 치료에 제한이 없다는 점과 2차 이상의 3차 치료에도 투여할 수 있다는 점은 장점이다.

 

Q : 카보메틱스 2차 및 3차 치료에 모두 투여할 수 있는데…

임 교수 : 시장에서는 어떻게 작용될 지 잘 모르겠다. 카보메틱스를 3차 치료제로 남겨두고 2차 치료 시 다른 약제를 투여할 가능성도 있을 것이다. 사실 3차 치료까지 넘어가는 환자들은 많지 않다. 그러나 여전히 넥사바의 이상반응을 보인 환자에서는카보메틱스는 가장 적절한 2차 치료제가 될 것이다.

 

Q : CELESTIAL 3상 임상에 참여하셨다. 카보메틱스의 임상적 유용성에 대해 설명 부탁드린다.

임 교수 : 카보메틱스는 넥사바 치료에 실패한 환자에서 몇 가지 장점을 갖고 있다. 넥사바에 저항성을 가지는 유전자들이 있다. 카보메틱스는 신생혈관을 억제하면서도 이런 유전자도 공격하기 때문에 이런 부분에서 넥사바에 실패한 환자에서 유용성을 보여준다고 할 수 있다. 불행하게도 면역 항암제가 임상 연구에 실패했다. 넓은 옵션이 생겼다고 생각했는데 면역 항암제가 배제되면서 다시 좁아지고 있다. 이런 상황에서 카보메틱스가 좋은 결과를 보였다는 점은 선택의 폭이 넓어진 것이므로 유용하다고 생각한다.

 

Q : 스티바가와 비교할 때 카보메틱스의 장점이라면?

임 교수 : 스티바가와 카보메틱스를 직접 비교할 수는 없다. 3차 치료제로카보메틱스를투여 받은 환자가 27%를 차지했다. 약 1/4에 해당하는 비율이나, 실제 스티바가가 들어간 환자 군은 매우 적다. 그럼에도 불구하고 2차 이상 3차 치료제로서 근거를 입증한 유일한 2차 치료제이다. 또한, 카보메틱스의 연구 피험자에도 아시아 환자가 들어갔다. 따라서, 아시아 지역에 많은 B형 간염으로 인한 간 세포 암에서는 유용성이 우수하며, 구조적으로 유전자를 타깃으로 하는 약물의 성격 상 넥사바에 실패한 환자에게 카보메틱스가 유리할 것이라 생각한다.

 

Q : 두 약물을 직접 비교한 연구는 없지만 지금까지 나온 데이터를 보면 그 같이 분석할 수 있을 것 같다.

임 교수 : 카보메틱스는 2차 치료만 따로 빼서 진행하는 연구가 준비 중이다. NEJM에 발표된 CELESTIAL 연구 결과에 포함된 일부 자료를 보면 스티바가와 거의 비슷하다. 단, 스티바가의 연구에는 넥사바를 견디기 어려운 환자들은 배제하였으므로 상태가 양호한 환자들이 다수 포함되었을 가능성이 있다. 반면, 카보메틱스는 넥사바를 견디지 못했던 환자와 3차 치료를 해야 하는 환자들도 임상 연구에 포함되어 있었다.

 

Q : 카보메틱스와 스티바가의 이상 반응을 비교하면 어떤가?

임 교수 : 아시아 환자에서는 수족 증후군이 심하다. 스티바가는 절반 이상의 환자에서 수족 증후군이 발생하고 카보메틱스도 40% 정도 된다. 그러나 두 약물 모두 grade 3~4의 심한 독성을 보이는 환자는 제한적이다. 그 동안 1차 표적치료제를 선행으로 투여하면서 어떻게 하면 이상반응을 줄일 수 있는가에 대해서 많이 학습되어 있다. 어느 정도의 이상반응은 충분히 조절할 수 있다. 용량을 조절하거나 증상 완화를 위한 보조 약물을 적절히 투여하고 있다.

 

Q : 카보메틱스를 투여한 환자들의 이상반응은 어떤가?

임 교수 : 대부분 넥사바에서 수족 증후군이 견딜 만 했던 환자들은 카보메틱스 투여시에도 비교적 잘 견뎌낸다. 환자 스스로 이 위기를 어떻게 조절해야 하는지 경험을 통해 알고 있다. 스티바가는 보험 급여가 인정되므로 임상 경험이 많지만 카보메틱스는 그 만큼 경험이 충분치 않다. 그래도 지난 10여 년의 경험을 통해 어느 정도의 이상반응은 조절이 가능하다.

 
Q : 우리나라는 급여가 인정돼야 우선순위를 높일 수 있다. 이에 대한 의견이 있다면?

임 교수 : 정부 제정이 제한돼 있기 때문에 한정된 돈을 효율적으로 써야 한다. 그러다 보니 가성비를 따지게 되지만 환자 입장은 그렇지 않다. 카보메틱스를 대체할 수 있는 약물이 있는가, 일부는 맞고 일부는 틀리다. 대체할 약물이 스티바가가 있는 것처럼 보이지만 스티바가로 해결되지 않는 환자가 있기 때문이다. 넥사바를 견디지 못한 환자들, 2차 이상의 3차 치료가 필요한 환자들이 분명 있다. 이런 부분에 대해서는 대체 가능하다고 말하기에는 무리가 있다. 의사 입장에서는 더 이상 쓸 약이 없다, 더 이상 보험이 되는 약이 없다고 환자에게 말하기 참 어렵다. 돈이 있으면 더 오래 살고 돈이 없으면 그렇지 못하다는 것처럼 불행한 일은 없다. 기존 약물로 대체되지 않는 부분이 분명 있기 때문에 카보메틱스의 급여가 신속하게 인정돼야 한다.

 

 Q : 간 세포 암 약물 이슈와 관련 바라는 점이 있다면 간략하게 이야기 해 달라.

임 교수 : 과거에는 간 세포 암에 걸렸다고 곧 죽는다, 더 이상 치료 약물이 없다는 생각하기 쉬웠다. 그러나 최근에는 치료 약물의 선택 폭이 넓어졌으므로 완치까지는 힘들겠지만 그런 약물을 잘 썼을 때에는 과거에 비하면 생존율이 크게 향상됐다. 의사와 환자 모두 적극적인 치료를 했으면 좋겠다.

 

Q : 끝으로 면역 항암제에 대한 생각은 어떤가?

임 교수 : 면역 항암제와 신생 혈관 억제제(atezolimumab, bevacizumab) 병용 요법에 대한 임상 연구에서 긍정적인 결과를 보였다. 카보메틱스도 현재 임상연구가 진행 중으로 알고 있다. 처음부터 두 약물을 함께 써야 하는가? 이를 위한 비용과 뒤따르는 이상반응을 감당할 수 있는 것인가? 이는 분명 제한된 환자들만 가능할 것이다. 두 약물을 하나씩 따로 이어서 쓰는 것은 어떤 결과를 보일지, 의문이 있다. 1차 치료제로서 처음으로 넥사바를 이긴 약물 요법이 있다는 데에 의미가 있다.

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