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심정맥혈전증, 바리시티닙 이외 RA 치료제와 비슷

하리가이 교수 “올루미언트 4mg가 심정맥혈전증 야기 결론 아직 일러”
서울대 송영욱 교수 “데이터 낼 만큼 경험 없어…향후는 JAK 세상” 전망

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문영중 기자
기사입력 2019/10/08 [12:00]

【후생신보】자가면역질환인 류마티스관절염(이하 RA)은 완치가 어려운 질환으로 잘 알려져 있다. 최신 치료제로 평가받는 생물학적제제도 치료 한계가 분명하다. 항체 형성(Anti-Drug Antibody) 및 결핵 등 각종 기회 감염의 증가가 대두되고 있어 우려되고 있다. 누구나 처방할 수 있지만 RA 전문가에게 반드시 치료받아야만 하는 이유다. 더불어, 주사제로 투여의 불편함이 없지 않다.

 

이런 가운데 생물학적제제보다 치료 효과가 우수한 경구용 JAK1/2 억제제가 등장, 관심을 모아지고 있다. 실제 바리시티닙(상품명 : 올루미언트)는 기존 생물학적제제(아달리무맙)와 직접 비교 임상(RA-BEAM)에서 더 나은 효과를 보였다. 경구제로써 주사제와 달리 투약 편의성도 한층 높였다는 평가다.

 

JAK 억제제들이 RA의 새로운 치료 옵션으로 자리매김하고 있는 가운데 우리 보다 먼저 JAK 처방 경험이 있는 일본 도쿄여자의대병원 류마티스내과 마사요시 하리가이 교수(사진 우)와 서울대병원 류마티스 내과 송영욱 교수(사진 좌)의 대담을 통해 JAK 억제제의 주요 임상결과와 치료 혜택, 안전성 등을 조명해 본다.


 

Q. 간단하게 자기 소개 해달라.

A. 송영욱 교수, 이하 송영욱 : 서울대병원 류마티스 내과의 송영욱이다.

A. 마사요시 하리가이 교수, 이하 하리가이 : 도쿄여자의과대학교 류마티스내과에서 근무하고 있는 마사요시 하리가이이다.

 

Q. 일본에서 중등도 및 중증 RA 환자들에게 JAK 억제제 처방율은 얼마나 되나?

A. 하리가이 : 일본에는 약 80만 명의 RA 환자가 있다. JAK억제제 중에서도 올루미언트를 처방받은 환자는 약 6천 명으로, 처방률로 따지면 0.8% 정도이다.

 

Q. 국내 JAK 억제제 처방율은 증가하고 있나?

A. 송영욱 : 작년 11월 처방되기 시작해 점점 증가하고 있는 추세이다. JAK 억제제인 토파시티닙(Tofacitinib, 젤잔즈)이 출시된 이후 새로운 JAK 억제제가 잇달아 출시되고 있고 이에 따라 JAK 억제제 처방율도 꾸준히 늘어날 것으로 예상된다.

 

Q. RA는 만성 염증성 질환으로 꾸준한 관리가 필요한 만큼 약제의 복용 편의성이 중요하게 작용할 것 같다. 실제로 복약 스케줄에 따라 환자들의 치료 순응도가 달라지는가? 환자들이 선호하는 복약 스케줄은 무엇인가?

A. 송영욱 : 일반적으로 RA 환자 중 증세가 심한 사람은 TNF-α 억제제인 생물학적제제 등 주사제를 많이 사용해왔다. 최근 주사제와 비슷한 치료효과를 보이는 경구제도 개발되었는데, 경구제는 복용이 편리해 환자의 복약 순응도가 높다는 점에서 주사제보다 유리하다.

A. 하리가이 : 환자들은 주사제보다 경구제를, 경구제 중에서도 1일 1회 복용을 선호한다. 1일 2회 복용해야 하는 경우 저녁 때 먹는 약을 놓치는 경우가 많다. 혈압약 같은 경우도 이전에는 1일 2회, 1일 3회 복용하는 약이 많았었는데 환자의 복약 순응도를 높이는 것이 중요하다 보니 1일 1회 복용약이 주류가 되었다. 이처럼 RA도 평생 약을 먹어야 하는 만성질환이기 때문에 1일 1회로 치료효과를 유지할 수 있다는 것은 환자에게 큰 이점으로 작용한다.

 

Q. 환자 치료에서 가장 중요하게 고려하는 점은 무엇인가?

A. 송영욱 : 효과와 부작용이다. 의료진에게도 환자에게도 효과가 뛰어나고 부작용이 적은 약제를 선택하는 것이 가장 중요하다. 그 외에 중요하게 고려할 요소로는 비용이나 투여방법 등이 있다.

A. 하리가이 : 송영욱 교수님이 말씀하신 것처럼 약제의 효과와 부작용, 또 경제적인 비용이 기본적으로 중요하게 고려되는 요소이다. 이에 덧붙여 치료방법 결정을 위해 의료진과 환자가 함께 논의를 하는 것이 RA와 같은 만성질환 치료에 있어서 중요한 부분이다. 외래에서 바쁜 일정을 소화하다 보면 환자와 함께 의견을 공유하고 치료방법을 결정하는데 어려움이 있다. 하지만 환자가 치료 결정 과정에 참여하게 되면 치료 순응도를 높일 수 있다.

 

Q. 국내 상황은 어떠한가? 일본과 마찬가지로 외래에서 환자와 충분한 이야기를 나누기 시간적으로 어려운 부분이 있나?

A. 송영욱 : 한정된 시간 안에서 바쁜 진료 스케줄을 소화해야 하는 것은 한국과 일본이 비슷할 것이라고 생각한다. 환자와 치료방법을 함께 논의하는 것이 중요하기 때문에 환자에게 선택권을 주고 스스로 결정할 수 있게 하려고 노력하고 있지만 아직까지는 의사 스스로 결정하는 경우가 많다.

 

Q. 작년 국내에서 RA 환자의 삶의 질에 대한 설문조사인 RA matter 결과를 발표했다. 한국과 일본 중등도 및 중증 RA 환자들이 느끼는 가장 큰 어려움은 무엇인가?

A. 하리가이 : RA matter 결과, RA 환자의 60-70%가 일상생활이나 업무에 있어서 불편함을 느낀다고 답했다. RA 환자들의 통증을 완화시키고 관절부종을 완화시키는 것 뿐만 아니라 환자가 느끼는 불편함에 집중할 필요가 있다. 하지만 외래에서는 진료 시간이 한정되어 있기 때문에 환자와 충분한 이야기를 나누기에는 어려움이 있다. 일본에서는 태블릿 등의 전자기기를 활용해 환자가 스스로 본인의 질환에 대해 기록해 진료 시간의 제약을 극복하려는 노력을 하고 있다. 일본에서도 아직 상용화 되진 않았지만 지금과 같은 IT 기술의 발달이라면 충분히 가능하다고 생각한다. 빠른 시일 내에 환자들이 느끼는 치료효과에 대한 데이터를 공유해 치료 성과를 함께 파악할 수 있게 될 것이라고 생각한다.

A. 송영욱 : 해당 연구에서 알 수 있는 것처럼 환자의 삶의 질이나 환자가 느끼는 치료 결과 등을 ‘환자성과보고’(Patient Reported Outcome, PRO)라고 한다. 최근 치료 효과를 판단하는 수치화 된 객관적 지표만큼 PRO를 중요한 판단 기준으로 보는 경향이 생겨나고 있다. 그런 측면에서 환자들이 느끼는 삶의 질에 대해 조사했다는 것은 의미 있는 일이라고 생각한다. 앞으로도 PRO의 중요성은 점차 더 강조될 예정이다.

 

▲ 송영욱 교수(서울의대)  © 후생신보

Q. 말씀하신 것처럼 임상에 참여한 환자들이 직접 평가하는 PRO의 중요성이 점차 부각되고 있다. 약물 치료 시 환자의 경험을 파악하는 것이 얼마나 중요하다고 보는가?

A. 송영욱 : PRO는 환자들이 느끼는 불편함의 지표이기 때문에 환자들의 복약 순응도에 중요한 영향을 미친다. 사실 PRO는 별도의 지표는 아니다. 임상적인 염증 지표, 검사수치, 엑스레이 변화 등이 복합되어 환자가 느끼는 불편과 장애에 영향을 주기 때문에 PRO와 임상적 데이터 수치 등을 종합해 균형있게 판단하는 것이 중요하다. PRO가 중요하다고 강조되는 이유는 현재까지 관심받던 가치가 아니었기 때문에 주목할 필요가 있다는 의미이다.

 

Q. PRO가 실제 치료 성과를 향상하는데 도움이 되나? 해당 데이터의 의의를 설명한다면?

A. 하리가이 : PRO 중 치료를 시작할 때 피로감의 정도가 치료 시작 6개월 뒤의 삶의 질 개선 정도와 관련이 있다는 데이터를 갖고 있다. 치료를 시작할 때 피로감이 크던 사람이 치료를 통해 어느 정도 피로감이 개선되었는지 파악하고 분석함으로써 RA 치료의 목표라고 할 수 있는 환자들의 삶의 질 개선에 연결시켜 갈 수 있다고 생각한다.

 

Q. 생물학적제제 등 기존 약제와 비교했을 때 JAK 억제제의 안전성은 어떠한가?

A. 송영욱 : RA 치료제의 발전과정에 대해 짧게 얘기하자면 메토트렉세이트(MTX, Methotrexate)를 포함한 항류마티스 약제, TNF-α 억제제를 중심으로 하는 생물학적제제, 그 다음 특정한 타깃을 목표로 하는 항류마티스제로 발전해왔다. 이 과정에서 부작용 등이 알려졌다. 특히 생물학적제제를 쓰면서 결핵, 대상포진 등 감염 부작용이 알려졌다. JAK 억제제는 생물학적제제의 부작용인 감염 부작용이 비슷하게 나타나며 콜레스테롤 수치가 올라가거나 신장 기능이 약해지는 특징적인 이상반응이 발생한다. 하지만 해당 이상반응들이 JAK 억제제에서만 심하게 발생하는 것은 아니다. 중증 감염증, 대상포진과 같은 바이러스 감염은 아시아인에게 흔하게 나타나는 이상반응이다.

 

▲ 마사요시 하리가이 교수(도쿄여자의대)  © 후생신보

Q. 같은 계열의 약물인 JAK1/3 억제제와 JAK1/2 억제제의 치료 효과 및 차이점은 무엇인가?

A. 하리가이 : JAK 억제제의 약리학적 특징은 사이토카인(Cytokine)의 신호 전달 경로를 억제하는 것이다. JAK1/2 억제제와 JAK1/3 억제제의 차이는 억제되는 사이토카인의 종류가 다르다는 것이다. 지금까지의 임상 결과를 보면 임상적 치료효과 면에서는 JAK1/2 억제제와 JAK1/3 억제제 간 큰 차이는 없지만 JAK1/2 억제제인 올루미언트 임상에서 대상포진 발생 빈도가 조금 더 낮게 보고 되기는 하였으나 큰 차이점이라고 볼 수는 없으며 치료 상에 주의해야하는 안전성 관련 사항과 이상반응은 비슷하다.

 

Q. 실제 진료현장에서 JAK1/2 억제제에 대한 반응이 어떠한가? 효과 및 안전성 측면의 의료진과 환자들의 만족도는 어느 정도 인가?

A. 송영욱 : JAK1/2 억제제와 기존 생물학적제제를 비교해보면 PRO를 비롯한 여러 데이터 상에서 JAK1/2 억제제가 조금 더 유의한 개선 효과를 보인다. 하지만 치료효과 부분에서 큰 차이가 난다고 볼 수는 없으며, 치료제 선택에 영향을 미칠 정도의 데이터는 아니다. 다만 JAK1/2 억제제는 경구 복용이기 때문에 주사제인 생물학적제제를 이용하는 것 보다는 편의성에 있어서 의료진과 환자의 선호도가 높다.

 

Q. 올루미언트는 아달리무맙과의 직접 비교 결과가 포함된 RA-BEAM 임상연구를 진행한 바 있다. 해당 연구결과의 임상적 의의가 있다면?

A. 송영욱 : 아달리무맙은 대표적인 항TNF제제이기 때문에 해당 임상을 TNF-α 억제제와 JAK 억제제를 비교한 임상연구라고 보았을 때 JAK 억제제인 올루미언트가 유효성에 있어 통계적으로 우위에 있었다. 하지만 이것이 일반적인 JAK 억제제의 계열효과(Class effect)인지는 조금 더 두고 봐야 할 문제이다. 다만 현재 올루미언트가 그런 데이터를 보유하고 있다는 것은 장점으로 작용할 수 있다.

 

Q. 일본은 한국보다 먼저 올루미언트 4mg을 사용해온 것으로 알고 있다. 2mg 대비 어느 정도 처방되고 있나? 또 안전성 프로파일에 대해 어떠한 입장을 가지고 있나?

A. 하리가이 : 현재 올루미언트는 약 6,000명의 환자에게 처방되고 있다. 그중 2mg을 처방 받는 환자가 2,000명, 4mg을 처방 받는 환자가 4,000명으로 1:2의 비율로 처방되고 있다. 올루미언트 2mg과 4mg이 심혈관계에 미치는 영향을 비교했을 때 명백하게 용량의존성(Dose dependency)이 나타난다. 임상시험에서 4mg을 투여한 환자에게서 심정맥혈전증이 나타난다는 결과가 나왔지만 일본에서의 시판 후 조사에 따르면 2mg을 처방 받은 환자와 4mg을 처방 받은 환자 모두에게서 비슷한 빈도로 발생한다고 보고된 바 있다. 또한, 올루미언트를 복용한 환자 중 심정맥혈전증이 나타나는 빈도는 올루미언트 이외에 일반적인 RA 치료를 받는 환자에게서 나타나는 빈도와 같았다. 현재까지의 데이터로 볼 때, 올루미언트 4mg이 심정맥혈전증의 발생을 야기한다고 결론지을 순 없다.

 

Q. 한국의 경우는 올루미언트 4mg에서의 안전성이 어떻게 나타났는가?

A. 송영욱 : 일본의 RA 환자는 80만 명이고 우리나라는 25만 명 정도다. 일본보다 절대적인 환자수가 적고 일본보다 늦게 올루미언트 4mg이 허가되었기 때문에 아직까지 임상적 데이터를 낼 만큼의 경험은 없다. 주의 깊게 모니터링이 이뤄지는 중이다. 현재는 우리나라 RA 환자 중 생물학적제제를 사용하는 환자가 30% 정도로 다수를 이루고 있지만 점차 JAK 억제제를 사용하는 환자의 수가 늘어날 것으로 보인다. 일반적으로 한국사람들이 외국보다는 심정맥혈전증 발생비율이 더 낮다.

 

Q. 2019년 EULAR에서 올루미언트 4mg의 안전성 데이터가 공개됐다. 해당 임상 연구 결과는 어떠했는가?

A. 하리가이 : 이번 EULAR에서 발표된 올루미언트 4mg의 데이터에 따르면, 7년 간 올루미언트 4mg을 투여받은 환자들과 위약을 투여받은 환자들을 비교했을 때 심정맥혈전증, 폐색전증 등의 이상반응 발생률은 기존 발표된 임상 결과와 거의 동일하게 나타났다. 즉 새롭게 발견된 위험성은 없었고, 이전에 진행되었던 다수의 안전성 관련 임상연구 데이터와 유사한 결과였다. 감염증과 관련해서는 100명의 환자에게 1년 동안 올루미언트를 투여했을 때 100명 중 3명에게서 중대한 감염증이 발생했으며 0.8명에게서 악성종양이 발생했다. 이 수치는 생물학적제제로 치료받은 환자에게서 발생하는 빈도와 동일하다.

 

Q. 100명 중 0.8명에게서 악성종양이 발생한다는 것이 적은 비율은 아니라고 생각된다.

A. 하리가이 : RA 환자가 갖고 있는 악성종양 리스크와 관련해서 많은 역학 연구가 있어왔다. 1년 동안 100중 0.8명에게 악성종양이 발생한다는 것은 보통의 사람들과 비교했을 때 RA 환자의 경우 10% 정도 더 높은 확률로 암에 걸릴 위험이 높다는 뜻이다. 일본 RA 환자의 평균연령이 58세라는 점을 감안한다면 100명 중 0.8명에게서 악성종양이 발현된다는 것은 합리적인 수준이라고 생각한다.

 

Q. 일본에서도 환자모니터링 시스템이 체계적으로 이뤄지고 있는 것으로 알고 있다. 모니터링 방법이나 유의사항에 대한 팁을 준다면?

A. 하리가이 : 생물학적제제를 시용하는 RA 환자들은 일본에서도 한국에서도 생물학적제제를 투여하기 전에 감염증에 대한 스크리닝 검사(Screening test)를 시행한다. 일본 같은 경우 일반적으로 투여 이전에 소변검사와 혈액검사, 감염증에 대해서는 결핵, C형 감염, B형 감염, 곰팡이 감염증을 검사한다. 치료 시작 후에는 증상에 따라 추가 검사를 하게 되는데 기침 혹은 가슴 답답함을 호소하는 환자들은 가슴 엑스레이를 찍게 하고 다리 부종, 체중증가가 나타나는 환자들은 심기능에 대한 정밀검사를 시행하고 있다.

 

Q. JAK 억제제는 대상 포진 이슈가 있다. JAK 억제제를 시작하기 이전에 환자를 어떻게 교육하고 언제 예방 접종을 하는 것이 좋나? 또 만약 이미 JAK 억제제를 사용하고 있는 환자에게서 대상 포진이 발생한 경우, 이를 치료하기 위해 무엇을 해야 하는가?

A. 송영욱 : 가능한 치료 시작 전에 환자가 백신을 접종할 수 있도록 하고 치료 도중 대상포진이 발생한 경우에는 항바이러스제를 처방한다. 최근에는 백신을 접종했음에도 불구하고 대상포진이 발생하는 경우도 있다. 전문가들에 의하면 백신 접종 이후 5, 6년이 경과하면 백신의 효과가 떨어져 발생할 수 있다고 한다. 이와 같은 경우에도 항바이러스제를 처방하고 있다. 흔한 경우는 아니지만 치료를 진행하는 동안 반복해서 대상포진이 발생하는 사람에게는 백신을 반복해서 투여하는 것이 효과가 있는지, 사백신을 사용할 수 있는지 등에 대해서는 아직 추가적인 연구가 필요하다.


 

Q. 앞으로 RA 치료 동향과 패턴이 어떻게 변화될 것으로 전망하는가?

A. 송영욱 : 향후 JAK 억제제가 대세로 자리잡을 가능성이 크다. 고가의 약이기 때문에 경제적인 부담으로 사용하지 못하는 환자들도 있어 제네릭이 출시되면 RA 환자 중 JAK 억제제로 치료를 받는 사람이 더욱 많아질 것이라고 생각한다. 또한 JAK 억제제의 치료 효과가 나타나지 않는 환자들을 위한 새로운 약의 개발이 이뤄질 필요가 있다.

A. 하리가이 : 지금까지 RA 치료제가 개발되어 오면서 염증 억제를 목표로 하는 여러 약제들이 만들어져왔다. 생물학적제제도 그러한 성과 중 하나이며 앞으로도 억제제 개발은 지속될 것이라고 생각한다.

 

Q. 현재로서 류마티스관절염 환자를 위한 최고의 치료법은 무엇이라고 생각하는가? 이외에 마지막으로 하고 싶은 이야기가 있다면?

A. 하리가이 : 환자에게 있어서 최상의 치료란 환자가 RA를 앓기 이전의 상태로 돌아가는 것이라고 생각한다. 환자의 상황과 특성에 따라 어떠한 치료를 시행할지는 달라질 수 있지만 이러한 치료 목표는 모든 환자들이 바라는 것이라고 생각한다. 최근 인터넷의 발달에 따라 환자들이 얻을 수 있는 RA 관련 정보가 너무나 많아졌다. 하지만 환자가 얻을 수 있는 정보의 출처에 따라 정보의 퀄리티가 달라진다. 환자들이 정확한 정보를 얻을 수 있도록 학회 차원에서의 노력이 필요하다고 생각한다.

A. 송영욱 : 마지막으로 보험 급여 등을 결정하는 심평원의 정책관계자 분들이 조금 더 유연하고 합리적인 기준을 세워주길 바란다. 또, 일부 의료진들 중 약물의 효과, 부작용 등에 대해 충분한 정보가 없는 상태로 약물을 처방하는 경우가 있다. RA 전문의가 아님에도 환자들에게 처방을 내리는 사례들이 있는데 우려가 된다. 생물학적제제나 항류마티스제 같은 경우에는 반드시 전문가의 처방을 받을 필요가 있다.

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