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The New Trend of DPP4 inhibitor

일시 : 2015년 5월 27일 (수) 18:30 주최 : 후생신보

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후생신보
기사입력 2015/05/27 [22:26]

▲ 좌장 권혁상 교수(가톨릭의대)


 1.Cardiovascular safety of DPP4 inhibitor 

     / 노정현 교수(인제의대)

 

 2. Panel Discussion

 

Panel

이재혁 교수(명지병원), 손장원 교수(가톨릭의대), 유성훈 교수(한림의대), 김재현 교수(성균관의대), 원종철 교수(인제의대), 김보연 교수(순천향의대)

 

 

 

Cardiovascular safety of DPP4 inhibitor

 

▲ 노정현 교수(인제의대)     © 후생신보

GLP (Glucagon-like peptide)-1은 췌장에서 인슐린 분비 증가 및 글루카곤 분비 감소를 조절할 뿐만 아니라 혈관확장 및 좌심실 기능개선 효과도 가지고 있다는 것이 여러 연구 결과를 통해 입증되었다.

GLP-1이 심장에 작용하는 기전으로는 GLP-1 수용체를 통해 cAMP/PKA pathway를 활성화 시키는 것과, GLP-1 수용체와는 독립적으로 NO/cGMP pathway에 관여하여 혈관확장 및 심기능에 작용하는 것이 알려져 있다.

 

DPP (Dipeptidyl peptidase)-4 억제제는 혈중 GLP-1치를 증가시키는 것 외에도 DPP4이외의 SDF-1α나 substance P와 같은 기질의 분해를 억제시키면서 angiogenesis를 증가시키거나 NO분비를 증가시키는 기전을 통해서도 심혈관에 대한 고유의 효과를 가지고 있을 것으로 생각된다. (Scheen, A. J. Nat. Rev. Cardiol. 10:73-84, 2013).

 

임상적으로 이를 뒷바침하는 일부 연구들이 있었는데, sitagliptin 및 vildagliptin을 3개월간 투여한 후 경동맥의 내중막두께가 감소하는 효과를 보이거나(Atherosclerosis. 2013;227:349-54), 심부전환자에게 GLP-1을 5주간 투여한 후 좌심실 박출계수가 증가하고 BNP 수치가 감소하는 효과를 보인 연구(J Card Fail. 2006;12(9):694-9)들이 발표된 바 있다.

 

또한 각각의 DPP-4 억제제 3상 및 4상 연구들을 pooled analysis하여 심혈관질환 outcome을 비교하면 DPP4 억제제 투여군에서 심혈관질환의 발생이 감소하는 경향을 보여(Scheen, A. J. Nat. Rev. Cardiol. 10:73-84, 2013), 인크레틴 치료가 당뇨병환자에서 심혈관질환 발생에 이로운 효과를 가질 것이라는 기대를 더 크게 하였다<그림 1>.


 ■ DPP4억제제의 심혈관질환에 대한 효과를 본 무작위 대조군 연구 결과

 

최근 DPP4억제제의 심혈관질환에 대한 효과를 관찰한 무작위 대조군 연구의 결과들이 발표되고 있고, 가장 먼저 발표된 연구가 saxagliptin의 심혈관질환 효과를 본 SAVOR-TIMI 53연구이다.

이 연구에서 심혈관질환의 위험도가 높은 당뇨병 환자들을 대상으로 saxagliptin 5mg/day 투여군 혹은 위약 투여군으로 무작위 배정하여 평균 2.1년간 추적 관찰한 결과, primary endpoint인 비치명적 심근경색 및 허혈성 뇌졸중의 발생, 심혈관질환에 의한 사망 등은 두 군에서 차이가 없었고<그림 2>, secondary endpoint는 primary endpoint에 심부전에 의한 입원, 관상동맥 재재건술을 포함시킨 것으로, 이 역시 두 군간에 차이가 없었다.

 

변수들을 개별 분석하였을 때, 심부전으로 인한 입원율이 위약 투여군 대비 saxagliptin 투여군에서 유의하게 증가하였으나(3.5% vs. 2.8%; hazard ratio, 1.27; 95% CI, 1.07 to 1.51; P = 0.007), 심부전에 의한 사망률에는 차이가 없었다.

 

결론적으로 saxagliptin은 심혈관질환에 대한 위험을 증가시키지 않음을 증명하였으며, 약제 투여군에서 심부전으로 인한 입원율이 증가하는 결과를 보였으나, 심부전의 발생률 및 사망률에는 위약과 saxagliptin 간에 유의한 차이가 존재하지 않았다(N Engl J Med. 2013 369(14):1317-26).

 

EXAMINE 연구는 급성 관상동맥 증후군이 있었던 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 DPP-4 억제제인 alogliptin의 심혈관 안전성 효과를 관찰한 연구이다. 5,400명의 환자들을 대상으로 평균 1.6년간 추적 관찰했으며, primary endpoint인 비치명적 심근경색 및 허혈성 뇌졸중의 발생, 심혈관질환에 의한 사망이 alogliptin 투여군과 대조군에서 차이가 없어 약제의 심혈관질환에 대한 안전성을 입증하였다(그림 3, N Engl J Med. 2013 369(14):1327-35).

 

SAVOR-TIMI 53연구에서 심부전에 의한 입원율이 증가한 것과 관련하여 심부전에 대한 EXAMINE 연구의 재분석 결과가 최근 발표되었는데, 개별변수 분석에서 심부전으로 인한 입원율의 hazard ratio는 1.07로 위약과 alogliptin 간에 차이가 없었으며, 사후검증(post-hoc analysis) 분석에서도 심부전에 의한 입원은 전체 환자에서는 차이가 없었다(Lancet 2015:385(9982):2067-76).

VIVIDD(Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes) 연구는 심부전을 동반한 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 vildagliptin의 심혈관 안전성을 관찰한 연구이다. 254명의 환자들을 총 52주간 약제 투여 후 심초음파 검사 결과를 비교하였으며, 위약 투여군 및 vildagliptin 투여군에서 좌심실 박출계수에 차이가 없었다.

 

또한 심혈관질환의 발생률에도 차이가 없어, 심부전을 동반한 당뇨병환자에서 심장기능에 대한 안전성을 뒷받침하였다. 그러나 통계적으로 의미는 없었으나 vildagliptin 투여군에서 심혈관질환에 의한 사망 및 전체 사망률이 증가하는 경향을 보인 바 있다.

TECOS(Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) 연구는 심혈관질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 sitagliptin의 심혈관질환에 대한 안전성을 보고자 한 연구로, 다음 달에 있을 미국당뇨병학회에서 결과가 발표될 예정이다.

 

회사측에서 미리 발표한 연구 결과에 따르면 위약 대비 sitagliptin 투여군에서 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심혈관질환에 의한 사망, 입원을 요하는 불안전 협심증 등의 primary endpoint가 차이를 보이지 않았고, 심부전에 의한 입원도 차이가 없었다고 한다. 추후 이에 대한 상세한 분석 결과가 발표될 예정이다.

 

메타 분석 결과와 심부전 발생률

 

2013년 10월까지 발표된 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 DPP-4 억제제의 효과를 관찰한 무작위 배정 임상연구(randomized controlled trial, RCT) 중 24주 이상 진행한 연구들에 대한 메타분석 연구에서는 DPP-4 억제제 투여군에서 위약 투여군 대비 심부전 발생의 위험이 19% 유의하게 증가한 결과를 보였다. 이 중 SAVOR-TIMI 53 연구와 EXAMINE 연구의 결과만을 pooled analysis 시행한 결과, 심부전에 대한 위험이 24% 유의하게 증가했다(Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014 Jul;24(7):689-97).

 

또 다른 연구는 200명 이상의 대상자를 대상으로 한 RCT 중 총 사망률, 심혈관질환에 의한 사망률, 심근경색, 뇌경색, 새로 발생한 심부전 들의 변수 중 하나 이상 보고한 94개 연구들을 메타분석을 하였으며, 29주를 기준으로 단기간 혹은 장기간 사용으로 나누어 분석하였다.

 

그 결과 DPP4억제제의 사용은 총 사망률, 심혈관질환에 의한 사망률이나 뇌졸중 발생에 영향을 미치지 않았다. 그런데 약제를 단기간 사용한 연구들의 분석에서는 MI의 발생률이 감소하는 결과를 보인 반면, 약제를 29주이상 장기간 사용한 연구를 분석한 결과에서는 새로 발생한 심부전의 빈도가 증가하는 결과를 보였다(Savarese G et. al., Int J Cardiol. 2015;181:239-44).

 

결론

종합해보면 DPP-4 억제제는 심혈관질환의 위험이 높은 당뇨병환자에서 심혈관질환에 대한 안전성을 가짐이 많은 환자를 대상으로 한 대단위 전향적 연구들에서 증명되었으며, 추후 발표될 RCT 결과의 내용도 함께 주목해야 할 것이다.

SAVOR-TIMI 53연구에서 saxagliptin 투여군에서 심부전로 인한 입원율이 증가한 것과 기타 DPP-4 억제제의 심부전 발생 증가를 보인 메타분석 연구 결과들을 고려하면 심부전을 동반한 제2형 당뇨병 환자의 약제 선택에 있어서 의료진의 주의가 필요할 것으로 생각된다. ▣

 

 

Panel Discussion

 

이재혁 교수 : DPP-4 억제제와 관련한 메타분석에서 SAVOR-TIMI 53 연구의 가중치를 제외한다면 어떤 결과가 나올지 궁금합니다.

 

노정현 교수 : 대부분의 메타분석에서 SAVOR-TIMI 53 연구를 포함하고 있으며, SAVOR-TIMI 53 연구는 다수의 환자들을 대상으로 비교적 장기간 진행된 연구로 그 의미가 크다고 생각됩니다.

 

이재혁 교수 : 메타 분석 결과에서 SAVOR-TIMI 53 연구를 제외한다면 DPP-4 억제제가 HF에 미치는 영향이 중립적(neutral)이지 않을까 추측합니다.

 

노정현 교수 : 실제로 중립적이었는지 확인하기 위해서는 추후 연구가 더 필요하다고 생각합니다.

 

원종철 교수 : 심부전 발생의 기준은 echocardiography 촬영 결과 및 부종(edema) 등으로 설정할 수 있는가요?

 

노정현 교수 : SAVOR-TIMI 53 및 EXAMINE 연구의 경우 심부전의 증상이 아닌 심부전 발생으로 인한 입원을 종료점으로 관찰했습니다.

 

원종철 교수 : SAVOR- TIMI 53 연구의 경우 HF outcome 기준을 echocardiography 결과로 삼았나요?

 

노정현 교수 : 환자의 증상을 심부전의 기준으로 설정한 것으로 알고 있습니다. 이와 관련해 과평가(overestimation)된 측면이 없지 않을까 생각합니다.

좌장 권혁상 교수 : EXAMINE 연구에서는 연구자(investigator)가 HF로 입원한 사건을 보고(report)하는 수준입니다 SAVOR-TIMI 53 연구는 DPP-4 억제제의 위약 대비 비열등성(non-inferiority) 및 우월성(superiority)을 확인하고자 HF에 대한 개선 효과를 관찰하기 위해 다소 자세히 연구를 진행한 것 같습니다. TECOS 연구 결과가 HF에 대한 DPP-4 억제제의 중립성을 입증하더라도 SAVOR-TIMI 53 연구처럼 HF에 대해 자세한 기준을 성립하지 않았다면 중립성에 대한 경향은 확인할 수 있지만 p-value를 구할 수 없기 때문에 통계적인 유의성이 없을 것 같습니다. 이것이 class effect인지 아니면 연구 자체에 대한 문제인지 더 논의가 필요합니다. HF 작용기전에 대해 좀 더 여쭙고 싶습니다. 발표하신 연구들이 기존에 이미 발병한 HF를 더 악화시키는 것인지, 혹은 새로 HF를 발생시킬(new HF induction) 수 있는 것인지 궁금하며, 또 HF 환자들을 대상으로 대규모로 현재 진행되는 임상 연구가 존재하는지 알고 싶습니다.

 

김보연 교수 : HF와 관련해 현재 진행중인 임상 연구는 없는 것으로 알고 있습니다.

 

유성훈 교수 : 만성 HF 환자에게 exenatide를 투여한 연구에 따르면 MRI를 통한 ejection fraction 측정, PET를 통한 산소 소비량 측정 등의 방법이 시행됐습니다.

 

좌장 : GLP-1 수용체 효능제는 DPP-4 억제제와 다릅니다. DPP-4 억제제의 작용 기전 중 GLP-1에 의존적인 경로와 비의존적인 경로가 모두 존재합니다. GLP-1 수용체 효능제의 만성 HF의 악화 혹은 예방에 대한 결과가 확인된다 하더라도 DPP-4 억제제의 효과와는 별개로 생각해야 할 것 입니다. 미 식품의약국(food and drug administration, FDA)의 최근 권고 사항은 saxagliptin과 alogliptin의 사용 상 주의사항에 warning message를 첨부할 것을 권장합니다. 이것이 약제의 class effect로 인한 것인지 혹은 saxagliptin 약제만의 문제인지 선생님들의 의견이 궁금합니다.

 

유성훈 교수 : 개인적인 생각으로는 class effect도 다소 있는 것 같습니다. VIVIDD 연구 결과에 따르면 BNP 수치는 감소하고 ejection fraction의 변화는 없었으나 HF 발생은 증가했습니다.

 

좌장 : Vildagliptin 투여군에서 ejection fraction의 변화는 없었으나 end-diastolic volume이 약간 증가한 경향을 보였습니다. 원종철 교수님께서는 어떻게 생각하시는지요?

 

원종철 교수 : GLP-1의 CV에 대한 영향은 긍정적인 측면이 있습니다. 임상 연구 결과에서 보여준 DPP-4의 HF 발생 기전은 class effect가 아닐까 생각합니다. 한편 동물 실험 및 기초 실험 결과에서는 DPP-4 억제제의 HF에 대한 긍정적인 효과가 확인된 바 있습니다. 실제 임상 현장은 제2형 당뇨병 치료 전략으로 sulfonylurea 혹은 기타 약제와 함께 DPP-4 억제제를 투여하는 병용 요법을 널리 사용하고 있습니다. 이러한 치료 전략을 사용할 때 HF에 대한 영향을 인식할 필요가 있다고 생각합니다.

 

김보연 교수 : Cardiologist들도 HF에 대해 진단 및 치료가 어려운 질환이라고 합니다. 이러한 특성을 고려해 일관된 관찰 기준을 갖고 연구를 진행해야만 final endpoint로 HF를 진단할 수 있을 것입니다. 실제 임상 현장에 DPP-4 억제제가 도입된 지 10년 가량이 지났고, 그 동안의 약제 사용 경험이 축적되었는데, 실제로 HF로 인해 약제를 중단하는 등의 사례는 많지 않은 것 같습니다. 이처럼 발표된 임상 연구 결과와 실제로 의료진이 환자를 진료하면서 느끼는 DPP-4 억제제의 HF와의 관련성에는 다소 간극이 존재하는것 같습니다..

 

좌장 : 저도 동의합니다. 개인적으로도 이 약제 사용 시 HF 때문에 문제된 경우는 없습니다. 실제로 DPP-4를 투여하는 환자들이 대부분 질환의 발전 단계 및 증상이 심하지(severe) 않은 환자이기 때문에 그런 것 같기도 합니다. Preclinical study에서 HF 발생에 대한 경향이 입증되지 않은 현재 시점에서는 약제와 HF의 관련성은 다소 애매한 것 같습니다.

 

김보연 교수 : 발표된 메타 분석에 포함된 연구에서 참여 대상자가 61명으로 적은 것 같으며, 추후 다수의 환자를 대상으로 하는 대규모 연구가 진행돼야 한다고 생각합니다.

 

손장원 교수 : 동의합니다. 아직 class effect로 단정하기에는 제한적인 연구 결과이며, 현재 논의되는 연구에 참여한 환자들의 baseline charateristic이 고위험군에 속하는 경우가 많았습니다. 하지만 SAVOR-TIMI 53 연구에서 saxagliptin 투여 시 3개월 이후부터 발생한 HF의 악화를 고려한다면, DPP-4 억제제와 HF의 발생 증가가 우연한 일치(by chance)에 의한 결과는 아니라고 생각합니다.

 

좌장 : DPP-4 억제제에 속하는 여러 약제들도 배설(excretion) 등을 포함한 약동학적인 특성이 다양한 특성을 보입니다. 예를 들어 saxagliptin의 active metabolite는 saxagliptin 자체와 비교해 절반 이상의 효능(potency)을 갖고 있는 것으로 여겨지는데, 이러한 점을 고려하면 saxagliptin 성분과 관련한 영향이 있지 않을까(substance-specific) 생각합니다.

 

이재혁 교수 : 각 약제마다 다소 다른 결과를 나타낼 것 같습니다. Saxagliptin을 대상으로 한 SAVOR-TIMI 53 연구처럼 다수의 환자를 대상으로 alogliptin의 연구가 진행됐다면, SAVOR-TIMI 53과 비슷한 연구 결과가 나왔을 것이라고 여겨집니다. 더불어 약제의 선택성(selectivity)에 따라서도 결과가 달라진다는 의견도 있습니다.

 

좌장 : DPP-4에 대한 선택성이 높다고 해서 active metabolite의 분해 속도가 지연되는 등 약제 효능을 차별화할 만한 결과를 낳는 것은 아닙니다.

 

이재혁 교수 : 지금까지 큰 부작용이 없다고 믿었던 DPP-4 억제제의 임상 적용이 10년째에 다가가면서 초기에 의료진이 고려하지 못했던 약제의 새로운 측면이 발생하고 있습니다.

 

좌장 : 동의합니다. SGLT-2 억제제의 경우도 시판 초기에는 genital infection에 대한 우려가 컸으나 실제 임상 현장에 적용한 결과, dehydration이나 diabetic ketoacidosis 등의 발생이 더 문제가 되고 있습니다. DPP-4 억제제도 이와 마찬가지로 치명적인 HF가 아니라면 약제 사용 시 의료진의 주의를 통해 환자에게 투여할 수 있을 것으로 여겨집니다. 향후 DPP-4 억제제의 안전성과 관련해 주의해야 할 사항으로는 어떠한 것이 있을지요?

 

노정현 교수 : 발표된 연구 결과는 3년미만의 결과들이므로, 향후 장기간의 연구가 시행된다면 다른 결과를 보일 수도 있을 것으로 생각됩니다.

 

김재현 교수 : 연구의 outcome으로 CVD를 설정할 때, CVD에 속하는 여러 질환 즉 MI, HF 등의 진단 기준을 명확히 해야 할 것입니다.

 

좌장 : 단기간 연구에서 MI 의 발생이 감소한 결과가 매우 흥미롭습니다. 한편 안지오텐신 전환효소(angiotension converting enzyme, ACE) 억제제와 DPP-4 억제제의 병용 투여 시 substance P의 분비가 증가하면서 edema의 발생이 증가한다는 연구 결과가 존재합니다. 이처럼 향후 제2형 당뇨병의 치료 약제로 DPP-4 억제제의 단독 투여뿐만 아니라 병용 투여 시에 약제의 특성 및 환자의 개별적 특성에 의거한 의료진의 주의가 필요할 것으로 여겨집니다. 늦은 시간까지 수고하셨습니다. 이상으로 마치도록 하겠습니다. ▣

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