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관리자
기사입력 2009/02/09 [13:42]

 
기관지천식에서 면역치료
 
 
▶ 박중원 교수<연세의대>    
호흡기 알레르기환자에서 피하주사 면역치료 (subcutaneous immunotherapy; 이하 scit)는 지금으로부터 97년 전 (1911년) 영국의 noon에 의해서 처음 시작된 이 후 현재까지 전 세계적으로 지속되고 있는 알레르기질환에 대한 가장 근본적인 치료 방법이다. 천식환자에서 scit는 지금까지 시행된 무작위 이중 맹검 전향연구를 대상으로 시행한 meta-analysis에 의해 확고한 근거를 가진 것으로 검증된 근거에 중심한 치료 방법이다.
  
최근 기관지천식과 알레르기비염의 병인기전에서 표적 장기의 염증 반응이 주된 역할을 함이 밝혀지고 또 효과적인 항염증 치료 약물들이 개발됨에 따라 많은 수의 환자들에서 지속적인 약물 치료로 임상증상의 유의한 개선을 경험할 수 있게 되었고, 일부 연구자들에 의해서 알레르기 질환의 치료에서 약물치료와 비교하여 면역치료의 비용대 효과면의 유용성에 대한 의문이 제시되기도 한다.
 
그러나 who 보고(1995년)와 더불어 국제적인 전문가 모임들의 면역치료에 대한 치료지침서(미국 aaaai 면역치료 지침)를 보면 성인 및 소아 천식환자를 대상으로 한 무작위 대조군 연구에서 치료효과가 증명되었고, 알레르기 천식환자에서 면역치료는 알레르겐 회피요법, 약물치료와 더불어 3가지 중요한 치료법 중의 하나로 간주되고 있다. 최근 들어서는 유럽과 동남아시아, 호주, 남아메리카 국가를 중심으로 접종하기 간편한 설하 면역치료법이 (sublingual immunotherapy; 이하 slit 약) 도입되었으며, 최근에는 우리나라에서도 slit가 일부 병원을 중심으로 도입되고 있다.
  
본 장에서는 알레르기 천식환자에서 기존의 scit와 최근에 도입된 slit의 기대 효과와 유해반응 그리고 향후 해결되지 않은 부분에 대해서 간단하게 소개하고자 한다.
 
면역치료의 작용기전
  
scit의 기전은 최근 들어 많이 알려지게 되었다. scit 직후에 특이 igg 특히 igg4 치가 증가하는데, 이들 igg 항체가 알레르겐과-ige 항체간의 반응을 차단하는 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로 mast cell 및 basophil에서 알레르겐에 의한 여러 mediator 분비가 억제되고, antigen presenting cell에서 ige에 의한 항원 전달기능이 억제된다. 
 
그러나 면역치료의 효과 판정에 특이 igg치 측정은 도움이 되지 않는다. 치료 후 ige 항체는 초기에는 증가하였다가 조금씩 감소하는데, 면역치료의 효과는 초기 단계에서부터 나타나므로 ige 항체의 변화와는 직접적인 연관이 없는 것으로 보고 있다.
 
또한 scit에 의해서 Th2 면역반응이 억제되어 있는데, 이는 cd4+/cd25+ regulatory t-cell이 발현되며, 이 세포에서 분비하는 il-10과 tgf-β이 Th2 세포를 억제하는 것으로 알려져 있다. il-10은 또한 특이 igg4의 생성을 증가시키고, tgf-β는 틀이 iga 생성을 촉진한다.
  
그러나 아직까지 slit의 작용 기전에 대해서 명확하지 않다. slit 후에 igg가 증가하고 basophil, 호산구 침윤이 감소하는 것으로 밝혀져 있다. 그러나 많은 연구에서 slit가 알레르겐에 대한 cd4+ cell의 면역반응을 변화 시키는지 밝히는데 실패하였다. slit에서 중요한 역할을 하는 구강점막의 여러 항원전달세포나 langerhans cell이 이에 해당하는 피하조직의 항원전달세포와 기능에 차이가 있을 수 있을 것으로 생각된다. 현재로서는 slit가 전통적인 scit와 같은 기전인지 아니면 다른 경로를 통해서 효과를 발휘하는지 밝혀지지 않았다.
 
천식환자에서 면역치료의 임상 효과
  
무작위 대조군 연구를 meta-analysis한 결과를 보면 경증 천식 환자에서 scit가 천식 증상의 감소, 약물 요구량 감소, 알레르겐 특이 또는 비특이적인 자극에 대한 기도과민증이 호전되는 등, 객관적인 효과를 보인다고 알려져 있다.
 
천식의 각 평가 지표별  면역치료에 호전되는 정도는 상당한 차이가 있어서 면역치료를 받은 집먼지진드기 알레르기 천식환자에서 2.7배 (증상) ~ 13.7배 (비특이적 기도과민반응)까지 호전되었다.  일부 임상연구에서 천식의 치료에서 의미있는 차이를 볼 수 없었는데, 이는 연구 디자인이 충분한 변별력을 가지고 있지 않음에 따라 발생한 제2형 오류 (차이가 실제 있는데 없다고 판정) 로 판단된다. 
 
그러나 폐기능 검사상 FEV1 수치가 70% 미만으로 감소되어있는 중증 알레르기성 천식의 경우에는 scit에 의한 부작용이 심할 가능성이 높고, 치료효과도 저조하여 scit 면역치료의 대상이 아니다. 또한 scit는 알레르기 비염과 알레르기성 결막염 환자에서도 치료효과가 뛰어나다. ARIA (allergic rhinitis and its impact on asthma) guideline에 의하면 약물치료에 반응이 저조한 중증 지속성 알레르기 비염환자에서 면역 치료를 적극 권장하고 있다.
 
여러 무작위 대조군 연구에서 scit의 경우 3~5년간 치료를 받을 경우 중단한 후에도 치료효과가 유지되는 것으로 알려져 있으며, 집먼지진드기에 감작된 알레르기성 비염 환자들에서 면역치료시에 기관지천식의  발병률이 감소하여, 알레르기 질환의 예방효과를 기대할 수 있다고 보고된 바 있다. 
  
slit의 치료효과를 randomized controlled study를 대상으로 meta-analysis한 연구 결과를 보면 천식 및 비염환자에서는 치료효과를 확인할 수 있었다. 소아 알레르기 비염환자 484예를 대상으로 한 meta-analysis에서는 꽃가루에 대해서는 효과가 있었으나, 집먼지진드기에는 효과가 확인되지 않아 소아 알레르기 비염환자에서는 좀 더 연구가 필요함을 시사하였다.
 
또한 아직까지 slit 중단 후 치료 효과가 지속되는지, 다른 알레르겐에 감작되는 것과 알레르기 비염에서 천식으로 진행하는 것을 예방한다는 randomized controlled study가 있으나 결론을 내리기에는 부족한 실정이다. slit의 장점은 scit에 비해 안전하다는 점이다. 앞서 에서도 언급하였지만 중증 천식에서 scit는 아나필락시스의 위험 때문에 금기이지만 slit는 충분히 시도해 볼 수 있을 것으로 본다. 추후 중증 천식환자에서 slit의 효과를 본 임상연구가 필요하다.
  
또한 scit와 slit의 효과를 직접비교한 연구로 한 개가 보고된 바 있다. 자작나무 꽃가루 환자에서 두 치료법의 효과를 비교하였는데, 플라세보 대조군과 비교시 두 치료법 모두 효과가 있었다. scit에서 slit에 비해 증상점수는 배 이상 감소하였고, medication 점수는 25% 더 감소하였다.
 
현재까지 학회, 기관마다 slit의 효과에 대한 입장에 차이가 있다. world allergy congress에 따르면 slit가 알레르기비염의 치료에 효과적이며, 사용할 수 있다고 권고하고 있다. 그러나 2007년에 american academy of allergy asthma immunology (aaaai) 학회와 american college of allergy, asthma and immunology (acaai) 학회에서 개정 발간된 면역치료 지침서에 따르면 slit의 임상에 적용 여부를 결정하기에는 좀 더 많은 연구가 필요하다고 언급하고 있으며, FDA의 승인을 받지 못해 미국에서는 slit가 시행되지 않고 있다. 
다양한 알레르겐에 감작된 환자에서의 효과
  
알레르기 천식 및 비염환자에서 여러 알레르겐에 감작된 환자를 흔히 볼 수 있으며, scit에서는 감작된 알레르겐을 모두 포함해서 접종을 하며, 이들 알레르겐에 대해서 좋은 치료를 얻을 수 있다. 그러나 slit에서는 여러 알레르겐이 혼합된 제제로 무작위 배정연구를 시행되지 않아 효과를 판정할 수 없다.
 
적정 유지 용량 결정
  
scit의 치료효과는 용량 의존적이며, 적정 유지용량을 투여해야 좋은 치료효과를 얻을 수 있다. 일반적으로 적정 유지용량으로 major allergen이 5~15 ?g이 포함된 알레르겐 용량을 접종하도록 제안하고 있다. 그러나 실제로 보면 많은 환자에서 권장된 유지 용량에 도달할 수 없으며, 이 경우에는 환자가 감내할 수 있는 최대 용량이 적정 유지 용량으로 정의하고 있다.
 
한국에서 시판되는 상당수의 scit 시약의 경우 알레르겐의 용량이 표준화되어 있지 않아 실제 들어가고 있는 알레르겐의 양을 파악하기에 어려움이 있다.  slit는 기본적으로 scit에 비해 많은 용량을 투여하고 있으며, 지금까지 시행된 slit 임상연구를 분석해보면 scit 유지 용량의 1~375배까지 투여 하였다. 현재까지 각각의 알레르겐에서의  적정 유지 용량이 결정되어 있지 않다. 다만 timothy 알레르기 환자에서 시행한 slit 치료 효과의 용량의존성을 조사한 임상연구에 따르면 slit도 명확하게 치료효과가 용량의존성이 있음을 확인하였다. 따라서 적어도 고용량 slit의 경우에는 천식 및 호흡기 알레르기 환자에서 치료효과가 있다고 인정되고 있다.
 
안전성
  
적정 치료 용량을 접종할 경우 scit가 호흡기 알레르기 환자에서 좋은 치료 효과가 있음이 여러 임상연구를 통해서 증명되었으며, 일부 연구에서는 알레르기 비염에서는 천식으로의 진행도 예방하고, 다른 흡입 알레르겐에 감작되는 것도 막을 수 있는 것으로 보고하고 있다.
 
그러나 scit 접종받은 일부 환자에서 아나필락시스가 발생할 수 있어서 반드시 응급치료가 가능한 외래에서 접종하고, 30분간 경과관찰이 필요하여, 학생, 직장인과 같이 낮 근무시간에 외래에 내원하기 어려운 환자에서는 시행하는데 지장이 있었다.
 
slit의 가장 큰 장점은 안전성이다. 현재까지 slit로 사망한 사례가 보고되지 않았으며, 전신적인 아나필락시스의 위험이 scit에 비해 훨씬 적어서 제조회사의 지침에 따르면 환자의 집에서도 투여할 수 있으며, 주사제에 공포감이 있는 환자에서 순응도가 높은 것으로 알려져 있다. 적극적인 관점에서 볼 때 알레르기성 중증 천식환자에서도 slit가 가능할 것으로 생각된다. 그러나 slit의 경우에도 투여시 구강 및 인후두부의 혈관부종, 두드러기 그리고 위장관 증상이 종종 발생하므로 주의가 필요하다. 
 
면역치료 순응도 비교
  
slit 치료법은 앞서 언급한 바와 같이 집에서 접종이 가능하며, 치료에 대한 순응도가 매우 중요하다. 226명의 slit 환자를 대상으로 전화로 남아 있는 면역치료제의 양을 확인해보면, 면역치료 후 6개월에 복약 순응도가 90%이상인 환자는 75% 이었다. 또한 3년 후 slit와 scit의 탈락율을 비교한 연구결과를 보면 slit가 21%인 반면에 scit는 10.9%로 낮았다. 탈락한 환자에서 그 이유를 물어 보았을때 slit환자에서는 치료효과가 없다는 점이, scit에서는 치료받기가 불편한 점을 가장 많이 꼽았다.
 
결 론
  
알레르겐 면역치료는 적절한 알레르기 검사를 통해서 정확한 원인 항원을 규명한 후 알레르기에 대해 충분한 지식을 지닌 의사가 정확한 방법으로 표준화된 면역치료시약으로 시행한다면 천식을 근본적으로 호전 시킬 수 있고, 천식의 발생을 예방할 수 있는 안전한 치료법이다. 최근 들어 slit 치료법이 우리나라에서도 소아 및 성인 천식환자를 대상으로 활발하게 처방되고 있으나 아직까지 적정 치료 용량, 치료 기간, 그리고 작용 기전에 대해서 명확하게 밝혀지지 않았으며, 추후 이 분야에 대한 연구가 필요하다.
 
 
 
참고문헌
1. abramson m, puy r, weiner j. allergen immunotherapy for asthma. cochrane database syst rev 2003;4:cd001186.
2. cox l, li jt, nelson h, lockey r. allergen immunotherapy. a practice parameter second update. j allergy clin immunology 2007; 120:s25-s85
3. durham sr, yang wh,  pederson mr, johansen n, rak s. sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. j allergy clin immunol. 2006;117:802-9.
 
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