기사검색

한국인에서 고지혈증 치료의 접근(약물중심)-5

가 -가 +sns공유 더보기

관리자
기사입력 2008/03/19 [09:38]

 

HDL(high density lipoprotein)

 

▲박정의 교수<성균관의대>

HDL의 주된 역할은 콜레스테롤을 조직에서 꺼내서 간으로 이동시켜서 체외로 배설시키는 작용이다. 이를 “콜레스테롤 역이동”이라고 한다. HDL은 간에서 만들어져서 납작한 disc와 같은 상태(nascent HDL: pre?-HDL)로 조직으로 이동한다.

 

조직에 접근하면 조직세포의 abca1 펌프를 작동시켜서 콜레스테롤을 조직에서 퍼내어 HDL내에 실게 되며, HDL은 콜레스테롤을 실어서 둥그렇게 빵빵해진 상태로 간으로 이동되고, 간에서 쏟아낸 콜레스테롤은 담즙산 생성에 이용되어 체외로 배설되게 된다. 반대로 LDL은 조직에 콜레스테롤을 붙여주는 역할을 하여 동맥경화성 심혈관질환의 위험인자로 역할한다.

 

우리가 혈중지질을 측정할 때 콜레스테롤 또는 중성지방의 형태로 측정하지만 실제로 혈중에서 콜레스테롤이나 중성지방은 이 자체로 있지않고, 단백성분과 결합하여 지단백(lipoprotein)의 형태로 혈중에 존재한다. 지단백은 혈침 침강속도에 따라서 VLDL(very low density lipoprotein), LDL(low density lipoprotein), HDL등으로 분리된다. 지단백대신에 총콜레스테롤이나 중성지방의 형태로 측정하는 것은 측정이 쉽기 때문이다.

 

총 콜레스테롤의 일부는 HDL속에 있고, 나머지는 비HDL지단백이면서, apolipprotein b를 가지는 LDL, VLDL, idl(intermediate density lipoprotein)등에 존재한다.이들 apolipoprotein b함유 지단백들은 모두 동맥경화성 심혈관질환의 위험을 높인다.

 

편리하게는 LDL-콜레스테롤에 30mg/dl를 더한 값이 비HDL 지단백에 함유된 콜레스테롤 측정치에 근접하여 임상에서 사용된다.  HDL-C(HDL-콜레스테롤)은 실제로 측정하고, LDL-C(LDL-콜레스테롤)은 총콜레스테롤에서 HDL-C 및 중성지방의 1/5을 뺀 값으로 계산한다(friedwald방법). 최근에는 LDL-C을 직접 측정하는 방법도 많이 임상에서 쓰이고 있다.

 

오래전부터 framingham지역의 역학조사에서 HDL-콜레스테롤은 관상동맥질환의 위험을 낮추는 것으로 알려졌고, LDL-콜레스테롤은 관상동맥질환의 위험을 올리는 것으로 알려졌다. 총콜레스테롤/HDL-C의 비율이 동맥경화성 심혈관질환 발생 위험지표로 많이 쓰이며, 4:1미만으로 유지하는 것이 권장된다.

HDL에는 HDL1, HDL2, HDL3등의 아구룹이 있다. HDL1에서 HDL3으로 갈수록 크기가 작아진다.이중 HDL2가 특히 동맥경화의 예방과 관련이 있는 것으로 알려졌다.

 

HDL에 붙어 있는 단백은 주로 apolipoprotein a1이 붙어 있으며, 띠처럼 HDL의 겉을 평행한 두 줄형태로 싸고있는 것으로 알려졌다. apolipoprotein은 HDL을 주된 대사 부위인 말초 혈관이나 간으로 인도하는 역할을 한다. 주로 우리가 측정하여 이용하는 것은 HDL-C을 주로 측정하지만 HDL-C와 apolipoprotein사이에는 상관계수 r값이 1에 가깝게 상호 연관이 있다. 따라서 동맥경화 예방지표의 일환으로 HDL-C대신에 apolipoprotein a1을 측정하여도 동맥경화예방의 좋은 지표가 된다. HDL이 아닌 지단백에 주로 함유되고 있는 apolipoprotein b를 측정하면 동맥경화위험의 중요한 지표가 된다.

 

apolipoprotein b농도가 100mg/dl이상을 위험지표로 볼 수 있다. HDL이 아닌 비HDL지단백에는 지단백 하나당 apolipoprotein b가 하나씩 포함되어있고, apolipoprotein b 혈중농도는 HDL이 아닌 지단백 분자의 수를 대변한다. LDL분자의 크기가 작으면(small dense LDL) LDL분자 개수는 많아지고, 동맥내벽을 통하여 동맥내막하로 LDL이 더 들어가기 쉬어지고, 산화과정을 밟기 쉬어서 동맥경화의 위험이 증가하게 된다.

  

HDL은 콜레스테롤의 역이동 이외에도 여러가지 중요한 작용을 한다. apolipoprotein a1에 paraoxonase가 있어서 antioxidant의 역할을 한다. apolipoprotein a에는 proteoglycan 수용체가 있으며, 당뇨병과 같이 병적인 상태에서 혈중에 saa(serum amyloid protein a)가 증가하면, saa가 proteoglycan수용체에 붙어서 apolipoprotein a가 동맥경화반내에서 고착되어, HDL이 동맥경화반내에서 자유롭게 이동하면서 콜레스테롤을 조직으로부터 간으로 역이동시키는 것을 저해할 수 있다.

 

HDL은 혈관내피세포를 활성화시키고, 평활근세포의 세포사를 억제한다. 최근에는 HDL의 혈중 농도 뿐이 아니라, HDL의 항산화작용, 조직에서 콜레스테롤의 역이동등 HDL 성상의 중요성도 이야기 되고 있고, 당뇨, 관상동맥질환등의 환자에서 HDL의 성상에 변화가 와서 오히려 동맥경화를 촉진하는 쪽으로 작용할 수도 있음이 보고되고 있다.HDL은 지질에 관련되는 부분 이외에도 체외에서 세균감염으로 인해서 lps(lipopolysaCHAride)가 현져히 증가하는 상황에서 이를 일차 방어하는 작용도 가지고 있으며, 혈관내피세포 전구세포(epc: endothelial progenitor cells)를 혈액내에 더 많이 증가시키는 작용도 있다.

   

HDL을 올리는 가장 좋은 방법은 운동이다. 운동을 규칙적으로 하면 비교적 짧은 시간내에 HDL이 증가함을 볼 수 있다. 운동중에서도 팔다리를 흔들면서 하는 유산소운동이 효과적이다. 국가대표 운동선수들에서 보면 예외없이 HDL이 55-70mg/dl이상으로 높은 것을 볼 수 있다.

 

운동선수들에서는 총콜레스테롤도 120mg/dl미만으로 낮은데 콜레스테롤중 많은 부분이 HDL내에 존재하고, LDL에는 낮게 존재한다. 운동중에서도 장거리 달리기 선수, 수영선수들에서 레슬링선수들에서 보다 HDL-C가 높다. 운동의 강도보다는 전체 운동시간이 길수록 HDL의 증가에 도움이 된다. 체중을 낮추면 HDL은 증가하며, 체중이 증가하면 특히 복부에 지방이 침착하면 HDL이 낮아질 수 있다. 담배를 끊으면 HDL이 증가할 수 있다. 적당양(하루 1-2drink 미만)의 술은 HDL을 증가시킨다. olive oil, canola(유채)oil등의 monounsaturated fatty acids의 섭취, 또는 unsaturated fatty acid의 섭취, transfatty acid섭취 및 saturated fat의 섭취 감소, omega 3 fish oil섭취, 용해될 수 있는 섬유소 섭취, niacin약물등도 HDL증가에 도움이 될 수 있다.

  

외래에서 환자를 보면서 환자가 얼마만큼 평소에 운동을 하는 지 쉽게 알 수 있고, 상당히 정확히 맞출 수 있다. 규칙적으로 운동을 하지 않는 사람에서는 HDL이 50mg/dl이상되는 경우를 보기 힘들다. 반대로 규칙적으로 운동을 꾸준히 하는 사람에서는 많은 사람에서 HDL-C가 50mg/dl를 상회한다.

 

70세쯤되신 비교적 건강해 보이는 부부가 외래에 방문하였는데 HDL-C가 각각 60mg/dl정도 되었다. 운동을 하십니까? 하고 물으니, 네 합니다 하고 대답하신다. 무슨 운동을 하십니까? 수영을 합니다. 일주일에 몇번 하십니까? 네 3번이상 합니다. 얼마동안 해오셨습니까? 지난 7년이상 꾸준히 하고 있습니다. 두 분이 같이 하십니까? 예 저희 부부 언제나 같이 합니다. 건강히 지내시는 아름다운 두 부부의 모습이다. HDL이 높으면 비교적 건강한 생활습관을 가지고 있다고 볼 수 있다. 즉 좋은 생활습관의 지표가 될 수 있다고 본다. 때로는 총콜레스테롤이 220mg/dl이상으로 높으면서 HDL도 70mg/dl이상 높은 사람을 볼 수 있다. 그러나 이들 환자들중에서도 관상동맥질환등 동맥경화성 심혈관질환이 발생하는 것을 드믈지 않게 본다. 따라서 HDL이 높더라도 LDL이 같이 높으면 동맥경화성 심혈관질환 예방의 보증은 되지 못한다.

  

혈중 총콜레스테롤을 낮추고, HDL-C를 올리는데는 긴 기간이 필요하지 않고, 건강한 생활습관으로 생활습관을 개선하고, 운동을 규칙적으로 하면 수개월이내에 HDL-C의 증가, 총 콜레스테롤/HDL-C의 감소, apolipoprotein b/a의 감소등의 효과를 볼 수 있다. 운동부족, 비만, 흡연, 당뇨는 혈중 HDL-C의 감소를 초래한다.

 

HDL-C는 혈중 중성지방(triglyceride)과는 역상관관계를 보인다. 즉 시소와도 같이 중성지방이 높으면 대개 HDL-C는 낮고, 중성지방이 낮으면 HDL-C는 높다. 이 때문에 고 중성지방혈증이 단독으로 통계처리를 하면 동맥경화성 심혈관질환의 위험과 연관이 있는 것처럼 나오나, 다중분석을 하면 연관성이 없는 것처럼 나오는 결과를 초래한다. 중성지방이 높고, HDL-C가 낮은 상황은 인슐린내성과도 관련이 있고, 당뇨나 내당성(impaired glucose tolerance)이 있는 상황에서 많이 관찰된다. 중성지방이 높고, HDL-C가 낮은 상황에서는 small dense LDL이 많이 증가되어있는 경우가 많다. small dense LDL은 쉽게 산화될 수 있고, 동맥경화의 주범이 되는 지단백이다. 이러한 상황에서는 운동과 체중조절이 지방질개선에 많은 도움이된다. 따라서 총콜레스테롤이 높지 않더라도, 중성지방이 높고, HDL-C가 낮고, 특히 흡연을 하거나, 혈압이 높은 경우에는 동맥경화성 심혈관질환을 조심하여야 한다.

  

최근에는 치료로서 HDL을 높여주는 약제를 쓰거나, HDL을 직접 약으로 만들어 투여하여 동맥경화를 예방내지 치료하려는 연구가 이루어지고 있다. 이미 pfizer제약에서 torcetrapip이란 약제를 만들어 대규모 3상 임상시험이 이루어졌다. 이약은 HDL의 대사에 관여하는 cetp(cholesterol ester transfer protein)효소를 억제하여 혈중 HDL을 올릴 수 있는 약제이다. 이미 동물실험에서 좋은 효과가 있고, 인체에서 별로 해가 없고, HDL을 올릴 수 있는 효과가 입증된 약이다.

 

그러나 이 약제를 이용한 대규모 임상시험(illuminate)이 시행되었으며 이 임상시험은 관상동맥질환위험이 높은 환자군에서 torcetrapip을 추가하였을 때 관상동맥사건 예방에 부가적으로 더 도움이 될 수 있는가를 평가하고져한 시험이다. 중간 분석 결과 torcetrapip을 쓴 군에서 더 많은 수의 환자가 사망하여 이 임상시험을 중도에서 끝나게 되었다.

 

그 후 이 약제는 관상동맥 및 경동맥 초음파로 동맥경화반의 진행 및 퇴화를 관찰한 연구에서도 효과가 없었음이 관찰되었다. 따라서 동물시험에서의 연구결과가 그대로 인체에서 증명되지 않을 수 있다는 교훈 적인 경우가 되었다. torcetrapip의 바람직하지 않은 효과중의 하나가 혈압을 약 3mmhg상승시키는 효과가 있으며, HDL의 아군을 검사한 결과 torcetrapip투여군의 혈중 HDL의 분자가 매우 큰 분자를 형성하고 있는 것을 알 수 있었다. 이러한 것들이 torcetrapip쓴 군에서 오히려 사망률을 올리는 효과와 관련이 있는 지는 확실하지 않다. 현재 torcetrapip이외에도 여러 개의 cetp억제제가 개발되어 있으며, 이들 약제들도 torcetrapip과 같이 동맥경화을 억제하는 효과가 없을지, 아니면 torcetrapip과는 달리 효과가 있을지 분명하지 않다.

  

이탤리의 milano지역에 사는 특정 가계에서는 가족 구성원들이 동맥경화성 심혈관질환에 걸리지 않고 오래 삶이 알려졌고, 이가계에서는 혈중 HDL-C가 낮음이 오래전부터 알려졌다. milano대학의 연구팀들에 의해서 이 가계 구성원들이 가지고 있는 HDL에 있는 apolipoprotein a1에 돌연변이가 있어서 아미노산 하나가 치환되어있고, 이 때문에 HDL의 대사가 빨라서 혈중 HDL이 낮지만, HDL의 콜레스테롤 조직에서 간으로의 역이동능력은 증대되어있음을 밝혔다. 이를 HDLmilano라고 명명하였다. 이에 그치지 않고, 작은 회사인esperion사의 연구팀들이 HDLmilano의 apolopoproteina1을 합성하고, 이를 phospholipid와 결합시켜서 합성 HDLmilano를 치료제품화하였다.

 

동맥경화 모델생쥐에서 동맥경화반의 정상조직으로의 환원등의 좋은 치료효과를 입증하였고, cleveland clinic을 중심으로 dr. steve nissen등이 약 40명의 환자를 대상으로 2상 임상시험을 시행하였다. 즉 HDLmilano 를 1주에 1회씩 5회에 걸쳐서 정맥으로 투여하였다. 투여 전과 5주 투여가 끝난후 관상동맥의 동맥경화반을 혈관내 초음파검사를 이용하여 검사하여, 관상동맥의 동맥경화반의 용적을 비교하였다. 놀랍게도 5주간 HDLmilano를 투여한 환자들에서 동맥경화반의 용적이 뚜렸이 의미있게 감소함을 관찰하였다. 이 성적을 낸 dr. nissen이 약 1년 반전 뉴욕 타임즈지의 기자와 인터뷰에서 그 결과를 보았을 때의 자기 심정을 너무나 놀라서 의자에서 뒤로 쓸어질 번하였다고 하였다.

  

dr. nissen은 이 이전에 이미 reversal study등의 주요 임상시험을 책임지고 하였으며, 이때도 같은 혈관내 초음파 검사를 이용하여 관상동맥 동맥경화반의 용적을 statins 약물치료전후에 관찰 분석한 바 있다. reversal 임상시험에서는 atorvastatin 80mg/일과, pravastatin 40mg/일을 5년 썼을때의 관상동맥의 동맥경화반의 변화를 관찰한 것으로서 atorvastatin 80mg/일을 쓴 군에서는 관상동맥의 동맥경화반의 용적이 의미있는 감소를 보였으나, pravastatin을 쓴 군에서는 오히려 증가를 보였다.

 

그러나 atorvastatin을 쓴 군에서도 동맥경화반의 용적감소의 크기는 미미한 것이었다. 이에 비교하여 볼 때 합성 aposlipoprotein a1인 HDLmilano를 5주간에 걸쳐 불과 5번 투여로서 동맥경화반의 의미있는 감소를 초래하였고, 그 감소의 크기가 atorvastatin고용량을 수년간 매일 투여하였을 때 보다도 더 컸음은 dr. nissen이 그 결과를 보는 순간에 의자에서 떨어질번 할 정도로 놀라게 하였을만 하다고 볼 수 있겠다. pfizer제약에서는 이 결과에 크게 기대하여 미화 13억불을 주고 그 사용권을 esperion사로부터 샀다. 그러나 아직 임상시험성적이 약 40명에서의 짧은 기간 관찰 성적이고, 동맥경화반의 용적을 정상으로 환원시키는 효과도 괄목하도록 큰 것은 아니어서, 앞으로 더 많은 예의 환자에서 장기간의 관찰을 요한다고 하겠다. 이 약이 statins약제 다음으로 동맥경화성 심혈관질환의 예방과 치료제로 크게 기대대고 있는 것만은 확실하다.

  

이미 많은 연구자들 및 제약회사들이 합성 apolipoprotein의 개발에 열을 올리고 있다. 미국 UCLA의 fogelman교수팀은 apolipoprotein a의 아미노산의 유효부분 일부를 가지고 d4f라는 약을 이용하여 많은 연구를 하였으며, 흥미롭게도 이 약은 경구투여로도 항 염증성 효과등, 동맥경화병변의 예방과 치료에 긍정적인 성적을 발표하고 있어서 흥미롭다. 이 약제는 현재 norvatis제약회사에서 사서 임상시험중이다. 앞으로 환자나 의사를 위해서는 가능성 있는 약제들이 새롭게 개발되고 있어서 동맥경화성 심혈관질환의 예방 및 치료전망을 밝게하여주고 있다. d4f와 같은 apolipoprotein a1 유도체들도 많이 개발되고 있다.

  

혈중 지질 개선제들중 nicotinamide계열 약물들은 statins약물 보다도 먼져 소개된 약물이지만 부작용으로서 얼굴홍조 현상이 있고, 많은 환자들에서 이 증상이 심하여 잘 쓰여오지 못하였다. 초창기 관상동맥질환 환자들을 대상으로 한 임상시험에서 관상동맥사건을 의미있게 줄일 수 있는 것으로 알려졌다. nicotinamide약물은 지질개선제들중에서 혈중 HDL을 가장 많이 올릴 수 있으며 약 20% 정도 올리는 것으로 얄려졌다. statins약물과 같이 쓴다면 혈중 LDL은 약 50%이상 낮추고, HDL은 약 20-30%이상 증가시킬 수 있다.

 

이러한 지질개선 효과가 그대로 산술적으로 관상동맥사건의 감소로 이어질 수 있는 지는 앞으로 관상동맥질환 환자들을 대상으로 한 전향적인 임상연구에서 밝혀져야 할 과제이다. 최근에는 MSD제약에서 nicotinamide의 피부 홍조 연상이 prostaglandine(pg) d2 수용체를 통한 효과임에 착안하여,  pg d2 수용체 억제제를 개발하여 nicotinamide약제에 섞어서 투여하는 약물을 개발하여 임상시험중에 있으며, 대규모 임상시험들이 계획되어지고 있어서 흥미롭다.

  

지질개선제중에 오래전서부터 쓰여오던 약중에 probucol이 있다. 이약은 주로 항산화작용이 있는 약으로 알려진 약이다. 이 약제는 동맥경화 동물모델에서 대동맥의 동맥경화병변을 줄여주고, 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 동맥경화성 황반(xanthoma)을 줄여주는 효과가 있다. 이런 좋은 효과에도 불구하고, 혈중 HDL을 떨어뜨리는 효과가 있다. 이 때문에 가족성 고지혈증 환자들 외에는 잘 안 쓰여져오고 있다가, 최근에 다시 많은 흥미를 끌고 있고, 동맥경화병변을 낮추는 것을 목표로 임상시험들이 계획되고 있다. 앞으로 이 약제가 이렇한 목적으로 널리 쓰이기 전에 안정성 유효성이 임상시험을 통하혀 더 입증되어야 겠지만, 다시한번 혈중 HDL의 농도 이외에도 HDL의 대사, 성상, 콜레스테롤 역이동 이외의 항동맥경화 작용들이 중요할 수 있음을 암시할 가능성이 있다.

URL 복사
x
  • 위에의 URL을 누르면 복사하실수 있습니다.

PC버전 맨위로

Copyright 후생신보. All rights reserved.