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한국인에서 고지혈증 치료의 접근(약물중심)-2

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관리자
기사입력 2008/03/19 [09:09]

 

피브린산 계열

   



▲이상학 교수<연세의대> 
서론

고중성지방혈증은 이상지혈증 (dyslipidemia)의 흔한 특징이며, 조기 관동맥질환과 관련되어 있다. 또한 고중성지방혈증은 다른 대표적인 심혈관계 위험요인과 상관없이 (저밀도지단백과 고밀도지단백의 분획 제외) 관동맥질환 발생의 예측요인이다. 고중성지방혈증은 유전적 원인도 일부 있으나, 흔히 저 고지단백혈증, 작고 치밀한 저밀도지단백과 동시에 나타나기 쉬우며 인슐린저항성, 비만이 동반되는 대사증후군의 중심축을 이루기도 한다. 이런 환자에 대한 기본적인 치료는 생활습관 교정이지만 다수의 사람들이 약물 치료의 도움을 받아야 하며, 대표적인 약물치료에는 스타틴, 피브린산 유도체, 나이아신, fish oil, 두가지 이상약물의 병합요법이 있다. 이 글에서는 이중에 피브린산 유도체에 대해 알아보고자 한다.


피브린산 유도체의 작용기전과 효과

이 약물은 다양한 경로를 통해 지질강하와 항동맥경화 효과를 보인다고 생각되고 있다 (그림 1).

1) 피브린산 유도체 (파이브레이트, fibrate)는 에너지와 지질 대사에 관여하는 세포의 핵 수용체인 peroxisome proliferators-activated receptor (ppar)에 대한 agonist이다. 주로 알파형에 작용한다. ppar알파가 활성화되면 간에서 유리지방산 산화가 늘어나서 중성지방 생산이 줄어든다. 또한 ppar알파는 지단백 지방분해효소를 늘리는데, 이 효소는 중성지방 분해를 촉진한다. 결과적으로 ppar알파 활성화에 의해 중성지방 합성이 줄고 분해가 늘어 혈액내 농도가 낮아지는 것이다.

 

2) 아포지단백 ciii는 중성지방 함유 지단백의 분해를 지연시키는데, ppar알파 활성화가 아포지단백 ciii 합성을 억제하기 때문에, 파이브레이트가 혈중 중성지방을 낮추는데 기여하게 된다.

 

3) 파이브레이트는 항동맥경화 지단백으로 알려진 고밀도지단백-콜레스테롤 농도에도 영향을 미친다. 고밀도지단백의 주 아포지단백으로 알려진 아포 a-i과 아포 a-ii의 표현을 늘리기 때문이다. 이 밖에 일부의 연구에서 말초세포의 세포막에서 콜레스테롤을 이동시키는 abca1의 표현을 늘려서, 콜레스테롤 배출을 촉진한다는 보고도 있다.

 

파이브레이트는 안전성, 지질 강하효과, 동맥경화 억제효과에 대해 이전부터 연구되어온 약물이다. 이 계열의 약물에는 clofibrate, bezafibrate, gemfibrozil, fenofibrate이 포함된다. 초기 중성지방 농도에따라 다르지만 대체적으로 중성지방 수치를 대폭 (30-50%) 낮추며 약물간 유효성의 차이는 작다. 대조적으로 고밀도지단백-콜레스테롤 상승 효과는 약물마다 다소 다른데, 2%에서 25%까지 다양하다. 저밀도지단백-콜레스테롤에 대한 강하효과도 있으나 스타틴에 비해 매우 작은편이다.

 

안전성은 대체적으로 좋은편이다. 소화기계 부작용이 대표적이나 심하지 않고, 두통, 불안증 등이 드물게 올 수 있다. 신장으로 대사되어 배설되므로 신장문제가 있을경우 사용하는 것은 바람직하지 않다. 호모시스틴 농도를 다소 올린다고 보고되나, 그 기전과 임상적 의미는 아직 불확실하다.


동맥경화성 심혈관계 합병증 예방에 대한 연구

파이브레이트 투여의 목적은 중성지방을 포함한 혈액 지질 수치를 개선하여, 궁극적으로 심혈관계 위험도를 낮추는 것이다. 이런 효과를 증명하기위해 파이브레이트를 이용한 합병증 예방 연구가 이루어졌는데, 현재까지 5가지 큰 연구가 있었으며 그 결과는 연구마다 다소 다르다. clofibrate을 이용한 일차예방연구인 who 연구 결과는 긍정적이었고, gemfibrozil을 투여한 일차예방 연구인 helsinki heart 연구와 이차예방 연구인 va-hit 연구는 긍정적이었으나, bezafibrate을 이용한 이차예방 연구인 bip와 fenofibrate을 이용한 일차-이차예방 연구인 field 연구의 결과는 전체 환자에서 긍정적이지는 못하다.

 

1) who clofibrate 연구는 1978년 발표되었으며, 15745명을 대상으로 하였다. 고지혈증이 있는 5000명에 clofibrate 1.6 g을 투여하였으며 평균 5.3년간 추적하였는데, 일차 종말점인 허혈성 심질환 발생은 약물 투여군에서 20% 감소하였으나, 약물투여군에서 담석등 부작용과 비관동맥 질환성 사망이 높아서 약물투여가 적극적으로 추천되지 못하였다.

 

2) 1987년에 발표된 helsinki heart study에서는 이상지혈증이 있는 중년남자 4081명을 두군으로 나누어 5년간 추적한 결과 gemfibrozil 600 mg을 매일 투여한 환자에서 일차종말점인 심혈관계 상대위험도 (심근경색, 급성심장사등)가 대조군에 비해 34% (절대위험도 1.4%)경감되었다

 

3) 1999년 발표된 veterans affairs hihg-density lipoprotein intervention trial (va-hit)은 고밀도지단백이 낮지만 저밀도지단백이 높지 않은 관동맥질환 환자 2531명을 대상으로 하였으며, gemfibrozil 1200 mg과 위약군으로 나누어 비교하였다. 5.1년간 추적한 결과 일차종말점인 심근경색+관동맥질환성 사망 비율이 22% (절대위험도 4.4%) 줄어들었다 (그림 2). 이 연구의 결과는 파이브레이트 이용 연구중 가장 긍정적인 결과로 평가된다.

4) 2000년 발표된 bezafibrate infarction prevention (bip) 연구는 관동맥 질환이 있는 3090명을 대상으로 하였다. bezafibrate 400 mg과 위약군으로 나누어 6.2년간 추적하였으며, 일차종말점인 심근경색+급사 비율은 약물치료군에서 7.3% 감소하였으나 통계적인 유의성은 없었다.

 

5) fenofibrate intervention and event lowering in diabetes (field) 연구는 2005년에 발표되었으며, 2형 당뇨병이 있는 9795명을 대상으로 하였다. 일차종말점은 관동맥성 사망+심근경색이었으며 5년이상 추적 관찰 결과 상대위험도가 11% (절대위험도 0.7%) 감소하였으나, 통계적인 유의성은 없었다. 이 연구의 결과는 fenofibrate의 예측된 유효성에 못미치는 결과이다. 다른 파이브레이트와 달리 호모시스틴 수치가 위약군에 비해 35% 가량 높아진 것이 주목되었으나 결과와의 관련성은 확실치 않다.


도움이 되는가? 만일 그렇다면 어떤 사람에게 도움이 되는가?

위의 다섯개 대규모 임상연구에서 일차종말점에 대한 결과는 일관되지 않지만, 소집단분석 결과를 보면 중성지방이 높은 환자와 비만인 환자에서 심혈관계 위험도 경감효과가 더 큰 것을 알수 있었다. 따라서 이런 환자가 (예)대사증후군) 파이브레이트 사용으로 이익을 얻을수 있는 제일 좋은 대상이라 생각된다. 현재에는 심혈관계 고위험군 환자의 대부분이 스타틴 투여의 대상환자이고, 이중 일부는 스타틴을 이미 투여하고 있다. field 연구결과에서 파이브레이트의 효과가 입증되지 못했던 것이 대조군 환자의 스타틴 동시투여와 관련될 것이라는 주장도 있는데, 파이브레이트가 스타틴 투여환자에서 병합했을때에도 의미있는 추가효과를 보일수 있는가도 향후 연구에 중요한 점이라고 할수 있다.


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