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한국인에서 고지혈증 치료의 접근(약물중심)-1

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관리자
기사입력 2008/03/19 [09:05]

 

스타틴 



▲한기훈 교수<울산의대>
1. 스타틴의 기원은 ?

고지혈증이 주목을 받기 훨씬 이전인 1971년 일본에서 약 6000종의 미생물 대사산물을 스크린 한 결과, penicillium citrinum등의 곰팡이 균주에서 hmg coa reductase이라는 콜레스테롤 생합성의 rate limiting step인 효소의 저해를 유도하는 최초의 물질을 발견하였다. ml-236또는 monacolin k라고 명명된 이 물질은 이후 영국 및 미국에서도 발견되었으며, 이후 혈중 콜레스테롤 수치를 낮출 수 있음이 증명되어 일본의 pravastatin, 또는 미국의 lovastatin 이라는 이름으로 발매되기 시작하였다.


2. 스타틴마다 구조가 다른가 ?

최초의 스타틴은 곰팡이에서 추출된 물질의 변형으로서 기본적인 골격구조를 유지하고 있다(1차 스타틴). atorvastatin 이후 개발된 스타틴 부터는 기본적인 구조가 전혀 다른 소위 합성 스타틴이며 이를 3차 스타틴이라고 부르기도 한다. 허나 스타틴을 막론하고 hmg coa reductase와 결합하는 부위를 공유하고 있으며, 그 나머지 기질에 따라 대사경로, 반감기등의 특징이 달라진다.


3. 스타틴은 어떻게 지질수치를 교정하는가 ?

콜레스테롤은 매일 약 2그램씩 hmg coa reductase가 rate limiting step인 콜레스테롤 생합성 경로를 통하여 간에서 합성이 된다. 스타틴은 hmg coa reductase에 대하여 다른 기질보다도 최소 1,000배 이상 강력한 결합능을 보이는 물질로서, 결합시 hmg coa reductase의 활성도가 저하하여 콜레스테롤의 합성이 저하된다. 이를 보상하기 위하여 간세포는 혈중의 콜레스테롤 입자 (주로 LDL입자)를 더욱 많이 받아들이게 되어 이러한 결과 나쁜 콜레스테롤이라고 알려진 LDL콜레스테롤의 혈중 농도가 50%까지 하강하게 된다. 이와 더불어 VLDL이 대부분인 중성지방의 대사가 빨라지고, HDL지단백의 원료인 apoa-1의 합성도 증가하므로 중성지방의 강하 20 % 내외 및 HDL콜레스테롤 수치의 상승 10% 내외의 효과가 같이 나타난다.


4. 스타틴의 심혈관질환 예방능력은 다 같은가?

최근에 나온 관계로 아직 증명이 되지 않은 rosuvastatin, pitavastatin을 제외하고는 모든스타틴이 어느 정도의 심혈관질환의 예방을 입증하고 있다. 논란의 여지는 있으나 스타틴들이 각기 다른영역의 임상상태, 연령, 성별등을 대상으로 그 예방효과가 차근차근 증명되어 왔기 때문에 스타틴의 효과는 약제의 개별효과라기보다는 소위 class effect로 해석하는 경향이 강하다.


5. 스타틴은 왜 지질수치교정 이외의 다양한 약리작용을 일으킬 수 있나 ?

콜레스테롤 생합성 경로를 좀더 주의 깊게 관찰하여 보면 hmg coa reductase 에 의하여 mevalonic acid 가 형성된 후 순차적으로 대사되면서 geranyl-, geranylgeranyl-, 또는 farnesyl pyrophosphate 등의 부산물이 생성된다. isoprenoid 화합물이라고도 불리우는 이들은 소위 g protein 또는 rho등의 small g protein 들에게 에너지를 전달하여 활성화시키기 때문에 다양한 세포들의 활성도가 증가되는 결과를 야기하게 된다. 따라서 스타틴의 투여로 이러한 전반적인 과정이 차단된다면, 비정상적으로 세포의 활성화가 문제되어 진행하게 되는 염증성 질환, 즉 동맥경화등의 진행이 억제될 것이다. 현재는 암, 류마치스성 관절염, 골다공증, 염증성 장질환에서 치매 및 알즈하이머 등에 이르기 까지 다양한 질병과 염증이 연관되고 있으므로 스타틴의 임상적인 응용의 범위는 매우 넓은 가능성이 있다고 할 수 있다.



6. 스타틴의 용량은 어떻게 조절하여야 하나 ?

rule of 6s’

“ rule of 5’s & 7s’ ” 라는 의미는 스타틴의 용량을 기저용량에서 두 배로 증량할 때마다 콜레스테롤 수치는 5%, LDL 콜레스테롤 수치는 7% 씩 더욱 하강하게 된다는 법칙이며 편의적으로 rule of 6s’라고 말하기도 한다.


rule of thumb

쉽게 외울 수 있는 방법의 하나는 다음이 있다. 가령 simvastatin의 경우 하루 용량이 10, 20, 40, 80 mg 일때 LDL 콜레스테롤이 25, 35, 45, 55 % 정도 강하하며, atorvastatin 은 simvastatin 에 비하여 한 단계 위이므로 하루 용량이 10, 20, 40, 80 mg 일 때의 LDL 콜레스테롤 강하효과는 35, 45, 55, 65 % 로 예상된다. rosuvastatin 의 경우에는 하루 10 mg으로 LDL 콜레스테롤이 45-50 % 떨어지게 되며, ezetimibe는 최저용량의 스타틴과 병합요법시 그 스타틴의 최대 효과가 나타난다. pitavastatin은 그 용량의 10을 곱한 atorva-또는 simvastatin의 효능이 나온다.



7. 수용성과 지용성 스타틴에 효과나 부작용의 차이가 있는가 ?

부작용의 차이 ?

수용성이 높은 스타틴은 rosuvastatin과 pravastatin, 상대적으로 지용성이 높은 스타틴은 atorva, simva, fluva, pitavastatin등이다. 상식적으로 생각할 때 지용성이 높은 스타틴들은 근육이나 그 밖의 조직의 세포벽을 통하여 쉽게 들어갈 수 있으므로 흔히 걱정되는 근육병증 (10배 이상의 높은 ck 수치, 또는 횡문근 융해증) 의 발생을 증가시킬 것이라는 우려가 있을 수 있다. 그러나 대부분의 스타틴은 수용성, 지용성의 여부와 상관없이 주로 간으로의 first pass effect에 의하여 bioavailability 가 낮은 특징을 가지고 있어, 콜레스테롤생합성 대사의 주기관인 간에 대한 스타틴의 효과가 증가하는 이득과 함께, 지용성이 강한 스타틴들은 간을 벗어나 이외의 조직에 (지나치게) 흡수되는 것이 최소화 한다. 따라서 지용성이 상대적으로 높다고 해서 근육병증이 유의하게 더 증가하지는 않는다.



효과의 차이 ?

상대적으로 수용성인 스타틴들은 간세포로의 이동이 지용성 스타틴에 비하여 비효율적일 수 있는데 (즉 약효가 떨어질 수 있는데), 다행히 간에는 p450 cytochrome에 의한 대사외에 organic anion transporter (oat) 라는 기전이 존재하여 이러한 수용성 스타틴의 간세포로의 이동을 도와주기 때문에 큰 문제가 되지 않는다. 따라서 스타틴의 LDL콜레스테롤 수치 강하효과 또는 기타 중성지방의 감소, HDL의 증가 효과 역시 지용성과 수용성 여부와 연관성이 없으며, 이는 스타틴의 독특한 구조처럼 개개 스타틴의 고유한 성질에 속하게 된다. 또한 rosuva-, atorva-, pitavastatin들은 반감기가 긴 스타틴들인데 반감기 또한 스타틴의 지용성/수용성 여부와 큰 상관성이 없다.


8. 스타틴을 쓰다가 투약을 중지해도 되는 경우는 없는가 ?

고위험군들, 즉 이미 심혈관질환을 가지고 있거나, 당뇨가 있는 경우와 같은 coronary heart disease (CHD) 또는 CHD risk equivalent 에 해당하면 스타틴의 투약을 계속 유지하는 것이 이득이 높다고 할 수 있다. prove-it 연구의 sub-analysis 에는 LDL콜레스테롤이 40 mg/dl이하로 떨어진 그룹에서 더욱 예방력이 뛰어나며 이상의 부작용이 관찰되지는 않았다고 한다. 또한 스타틴을 끊었을 때 스타틴에 의하여 억제 되었던 혈관벽의 rho-related activity가 과발현되어 염증반응이 증가할 것이라는 실험실적인 관찰결과가 있는데, 실제로 불안정성 협심증 또는 심근경색상황인 급성관동맥 증후군에서 스타틴의 중단은 향후 입원기간 동안 또는 이후의 예후를 나쁘게 만든다는 증거가 있다 (global registry of acute coronary events (grace) 연구등)


이와는 다른 측면에서 상대적인 저위험군에서는 심혈관질환이 발생할 위험도가 개개인의 상태에 따라 dynamic하게 변화할 수 있다. 즉 개인의 흡연 유무, 혈압의 조절정도, (운동 식이 및 비만도에 따른), 혈당 및 지질 수치의 변화등이 있을 수 있으므로 스타틴의 복용자들이 이러한 변화를 좋은 방향이든 나쁜 방향이든 최근 나타내었다면 스타틴 용량이 적절한지를 다시 평가하는 것이 타당하다. 가령 복용자의 상태가 현저하게 좋은 방향으로 변화하였다면 스타틴을 끊고 개인의 위험도를 다시 분석하는 것을 검토할 필요도 발생한다.


9. fibrate와 스타틴의 병용요법은 안전한가 ?

실제로 gemfibrozil 은 스타틴과 병용되었을 때 상당한 정도의 근육병증등의 이상반응을 유도하는 데 반해, fenofibrate와 기존 스타틴과의 병용투여가 실제적으로 주는 위험은 크게 증가하지 않는다. fenofibrate는 주로 glucoronidation 으로 대사되어 소변으로 배출되며 (60%), 이외는 대변으로 배출된다 (25%). 스타틴이 대부분 ugt1a1 또는 1a3를 경유하여 glucuronidation 되나, fenofibrate는 1a9, 2b7을 경유한다. 또한 fenofibrate와 이의 대사산물은 CYP450 isozyme들을 경유한 산화 대사과정에서 한가지의 주된 경로에 의존하지 않으므로 스타틴과의 상호작용이 적다. fenofibrate와 (cerivastatin을 제외한) 스타틴의 병용으로 가장 심각한 상태인 횡문근 융해증까지 진행한 경우는 100만명당 0.6명정도로 gemfibrozil의 9명에 비하여 월등히 낮으며, 이는 스타틴 단독요법의 경우의 발생빈도에 비하여 유의하게 높지 않다.



10. 스타틴을 쓰면서 어떻게 검사를 하나 ?

스타틴과 같이 하루에 한번 복용하는 약제들은 5-7회 복용으로 혈중최고 농도치에 다다를 수 있기 때문에 보통 2주간 복용하면 최대 콜레스테롤 수치의 변화가 나타나며, 투여 1달 이후 검사하면 스타틴의 효과를 잘 평가할 수 있다. 반대로 스타틴을 약 최소 2주, 충분히는 4주 이상 복용을 중지하면 원래의 지질 수치를 측정할 수 있다.


스타틴과 간독성

FDA의 권장사항으로는 스타틴을 복용할 때에는 복용 전과 시작한 후 (또는 약 용량을 증량한 후)  6주 및 12 주에 간기능 검사를 시행하도록 되어 있으며 그 이후에는 반년에 한번씩 시행하게끔 되어 있다. (어떠한 문헌에는 최초 3개월간은 6주마다 검사, 이후 1년 까지는 8주, 이후 1년에 2회라고 권유하기도 한다.) 대부분 무증상 transaminase의 상승은 상대적으로 흔하며, 약 1% 미만으로 보고되고 있고 이는 최초 3개월 이내에 발생하는 경우가 많으며, 어느 종류든 스타틴의 최대용량을 사용하면 그 빈도가 급증하여 1-2 % 에 달하는 것으로 되어 있다. 대개 정상수치의 3배 이상 오르면 스타틴을 중단하거나 다른 종류의 스타틴으로 바꾸어 보는 것이 좋다. 좀더 심한 형태의 간독성은 보고가 매우 드문데, cholestasis를 동반한 간염, 급성 간부전등은 백만명당 10명을 넘지 않는다 이의 경우에도 예후는 좋은 것으로 알려져있다. 그러나 간독성의 다른 원인이 있는지 항상 잘 찾아보아야 하며, 지방간으로 인한 간효소수치의 상승에는 스타틴의 복용으로 오히려 호전되는 경우도 있다.


스타틴과 근육병증

스타틴의 복용으로 인한 연관된 부작용은 3가지 카테고리로 정리할 수 있다.


1, 증상이 수반된 근육통증 (근육이 아프다, 쑤신다, 누르면 아프다 등등) 이나 ck 수치가 올라가지 않는 경우,


2. ck의 상승이 동반된 근육통증,


3. 10배 이상의 ck수치가 올라가면서 creatinine의 상승을 동반한 근육 융해증


이 역시 스타틴의 용량과 상관성이 있다고 하며, gemfibrozil, 먹는 무좀약, erythromycin, cyclosporin등의 병용약 여부를 체크하는 것이 좋다. ck의 상승이 동반된 근육통의 발생은 0.08 %, 근육 융해증으로 인한 사망은 백만건의 처방건수당 약 1명으로 보고되고 있어 매우 미미하다. 심한 정도의 운동과 갑상선 저하증과 같은 경우 ck수치가 스타틴의 복용과 무관하게 상승할 수 있으므로 주의를 요하며, 사실상 ck의 상승을 주기적 검사로 예방할 수 는 없으므로 FDA의 권고에는 주기적으로 ck 수치를 재라는 언급이 없으며, NCEP-iii 지침에는 아무런 근거는 없지만 투여 전의 ck가 상승된 경우에만 주기적인 측정을 권고하고 있다. 의사의 입장에서는 간기능을 1년에 두번 정도 체크하게 되므로 이때 ck수치를 같이 내는 것을 고려할 수 있다.

결론적으로 대부분의 경우에서 스타틴 복용 전후로 간기능 또는 ck수치를 측정하는 것은, 스타틴이 안전성이 높은 약제이고 대부분 스타틴과 관계없는 위양성 소견이며 검사를 내어도 이러한 부작용의 발생을 예방할 수 없기 때문에 사실상 효용성이 낮다고 할 수 있다.


11. 스타틴은 소아/임산부에게 안전한가 ?


저연령에서의 지질 수치의 이상수치 및 조절

20세 미만의 연령에 대하여서는 약물치료를 생각하기보다 우선 식사의 조절 (지방은 전체의 20% 미만, 동물성지방의 억제등), 적극적인 운동요법과 함께 금연등을 통하여 고지혈증과 함께 기타위험인자들을 전반적으로 조절하여야 한다. LDL콜레스테롤 수치가 130 mg/dl를 초과하였다면 적극적인 비약물요법을 강화한다. 10세가 넘은 경우라면 약물요법이 가능한데, LDL콜레스테롤 수치가 > 190mg/dl 일 때부터 약물요법을 고려할 수 있다. 만일 가족성 고콜레스테롤혈증이나 가족성 복합성 고지혈증과 같은 고지혈증의 가족력이나, 심혈관질환의 가족력이 있는 경우, 또는 2가지 이상의 NCEP-iii 지침에 나온 위험인자를 가지고 있다면 LDL콜레스테롤이 > 160mg/dl 부터 약물치료를 고려할 수 있으며, 이때 LDL콜레스테롤의 목표치는 130mg/dl 미만이다.


임산부의 경우

아직 100% 안전하다고 증명된 약제는 없으므로 임산부 수유부에서는 스타틴의 사용은 금기이다.


저연령/임산부에서의 고지혈증 치료제

LDL콜레스테롤이 높은 경우를 교정하기 위한 스타틴의 투여는 해마다 증가하고 있으며, 현재로서는 아동들에게 투여되었을 때 어떠한 어른 이상의 부작용의 발생이나, 발육의 저하 등이 보고된 적은 없다. 또한 성인과 마찬가지로 가족성 콜레스테롤혈증환자에게서 스타틴과 ezetimibe의 병용요법 역시 가능하다. 그러나 20세 미만의 아동에게 일차적으로 투여될 수 있는 다른 약은 cholestyramine이다. 약은 가능한 저용량으로 시작하며 (1포 4그람으로 되어 있으며 성인은 하루 2포씩 2회까지 복용함)  folic acid와 같은 비타민을 보충하는 것이 좋다.


12. 스타틴 을 복용하면서 무좀약을 복용한다면 ?

다음과 같은 약제와는 병용하지 않는 것이 좋다 (특히 고령 몸집이 작은 여성 및 다발성 장기질환이 있는 경우) gemfibrozil cyclosporine azole antifungals (itraconazole, ketoconazole) macrolide antibiotics (erythromycin, clarithromycin) hiv protease inhibitors nefazodone (antidepressant) verapamil amiodarone large quantities of grapefruit juice (>1 quart per day) alcohol abuse
 
 
 
 


참고문헌

김성래, 조홍근, 한기훈, 홍경희 공저 (가나다순) 고지혈증에 대한 101가지 궁금증 2007년 진기획

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