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우울장애 약물치료의 최신경향: 한국형 우울장애 약물치료 지침서 2021을 중심으로 ④

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후생신보
기사입력 2021/11/08 [09:25]

  

 

KMAP-DD 2021: 안전성, 부작용, 동반 신체질환을 고려한 항우울제 선택과 비약물학적 생물치료 정명훈 교수

  

▲ 정명훈 교수(한림의대)

안전성과 부작용을 고려한 항우울제의 선택 

항우울제의 복용에 의한 우울증에 대한 치료적 효과는 입증이 되었으나, 각각의 항우울제에 따른 치료효과와 부작용은 다양하다. 약물치료를 시작한 10%의 우울증 환자는 처음 처방된 항우울제를 복용하지 않으며, 20-30%의 우울증 환자는 치료 초기에 약물을 중단하였다.2)이러한 치료순응도 저하를 낮추기 위해 치료 초기에 약물 복용에 대한 양가적인 감정을 다루며 약물에 대한 교육을 시행하고 있으며 항우울제를 선택할 때에도 치료효과뿐 아니라 안전선 및 부작용 프로파일을 고려해야 한다.

 

KMAP-DD 2021에서는 안전성을 고려한 항우울제 선택에서는 1) 자살사고의 증가, 2) 기립성 저혈압, 3) 안전사고, 4) 세로토닌 증후군 등 4개의 세부항목에 대해 질문하였고, 부작용을 고려한 항우울제의 선택에서는 1) 항콜린성 부작용, 2) 소화기장애(오심/구토), 3) 불면증, 4) 졸림 및 진정작용, 5) 성기능장애, 6) 체중증가 등 6개의 세부항목으로 나누어서 질문을 하였다.

 

KMAP-DD 2021 연구 결과에 의하면 자살사고의 증가와 오심과 구토 등의 소화기 장애, 불면증을 고려할 때에는 mirtazapine을 1차로 선택하였으며, 기립성 저혈압 및 안전사고, 세로토닌 증후군, 졸림 및 진정작용, 성기능장애, 체중증가 등을 고려 시 bupropion을 1차로 선택하였고, 항콜린성 부작용에 대한 고려 시 escitalopram을 1차로 선택하였다 (표 1, 2).

 

 

안전성과 부작용을 고려한 항우울제의 선택 시 KMAP-DD 2017의 결과와 비교해 보면 안전성 측면인 자살사고의 증가와 세로토닌 증후군과 부작용 측면인 항콜린성 부작용과 소화기장애, 불면증, 졸림 및 진정작용, 성기능장애를 고려한 1차 선택약물은 동일하였으나, 안전성 측면인 기립성 저혈압(escitalopram에서 bupropion)과 부작용 측면인 체중증가(fluoxetine에서 bupropion)의 1차 선택약물은 변경이 있었다.

 

세로토닌 재흡수 억제제 (selective serotonin reuptake inhibitor, 이하 SSRI)와 연관된 기립성 저혈압은 정확한 기전이 알려져 있지는 않지만, 노인에서 흔히 관찰된다.1) Paroxetine은 부분적인 항콜린성 효과로 인해 기립성 저혈압이 유발되는 것으로 여겨지며, fluoxetine 역시 노인에서 기립성 저혈압을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 검토위원들이 기립성 저혈압을 고려할 때 KMAP-DD 2017과는 다르게 escitalopram보다는 bupropion을 우선적으로 선택한 것은, 안전사고와 항콜린성 부작용을 고려하여 bupropion을 각각 1, 2차로 선택한 이유와 연관이 있을 것으로 추측해 볼 수 있겠다.

 

Fluoxetine은 식욕부진과 체중감소가 있을 수 있고, 같은 계열의 다른 SSRI에 비해 체중증가가 덜하지만,2) 체계적인 문헌고찰(systematic review) 결과에서는 fluoxetine 등을 포함한 SSRI는 평균적으로 체중증가를 보였으며, bupropion의 경우에는 체중의 감소를 보였다.3) 이러한 결과와 더불어 KMAP-DD 2021 검토위원들의 최근 임상경험이 체중증가를 고려할 때 1차 선택약물로 fluoxetine보다는 bupropion을 선택한 것으로 추정된다.

 

Agomelatine은 이전 KMAP-DD 2017과 비교하면 안전성 측면인 자살사고의 증가와 세로토닌 증후군, 그리고 부작용 측면인 항콜린성 부작용과 불면증을 고려할 때의 선호도가 높아져 3번째로 선호하는 약물로 선택되었으며, 이는 agomelatine이 국내에서 보험약가 문제로 시판이 중단되었다 최근 재출시 되면서 검토위원들의 임상 경험이 축적된 결과라고 생각한다. 

 

동반 신체질환을 고려한 항우울제의 선택 

항우울제 처방 시 환자의 동반질환을 포함한 의학적 상태를 고려하게 되는데, 당뇨병과 같은 만성적 내과 질환이 있는 환자들의 우울증 유병률은 일반인에 비해 2배가량 높은 것으로 알려져 있으며, 당뇨를 앓고 있는 경우 28%에서 우울증을 경험하였으며 남성과 여성의 경우 각각 23%와 34%의 우울증을 경험하는 것으로 알려져 있다.4) 국내에서 시행한 연구에 따르면 우울증 환자의 34%가 적어도 한 가지 이상의 신체질환을 가지고 있으며, 고혈압(16%), 당뇨 (7%), 소화성 궤양(4%), 관상동맥질환(3%), 갑상선질환(3%) 순이었다.5) 우울증 환자에서 신체질환이 존재하는 경우에는 신체질환이 없을 때보다 우울증 치료의 예후가 좋지 않고, 전반적인 기능수준의 회복이 잘 되지 않으며, 이로 인한 사회경제적 비용 지출이 높아지게 된다. 우울증과 만성 질환은 서로 관련이 있으며 우울증 환자에서 동반 질환이 있다면 해당 질환에 대한 적절한 치료가 우울증 치료 효과를 높이기 위해 도움이 된다. 이러한 이유로 항우울제 처방 시 나이나 성별, 증상의 심각도 등의 임상적 요인 외에도 동반 신체질환의 유무와 기존에 복용하고 있는 약물이 있다면 항우울제 복용 시 발생할 수 있는 약물 상호작용도 고려할 필요가 있다.

 

KMAP-DD 2021에서는 부정맥과 심혈관질환, 만성통증, 당뇨, 고혈압, 간질환, 파킨슨병, 신장질환, 뇌전증, 갑상선질환 등 10가지의 특정 신체질환에 대하여 질문을 하였으며, 부정맥과 심혈관질환이 있는 환자에서는 sertraline을 1차 약물로 선택하였고 만성통증 환자에서는 duloxetine, 그 외 당뇨병과 고혈압, 간질환, 파킨슨병, 신장질환, 뇌전증, 갑상선질환에 동반된 우울증의 1차 치료 약물로 escitalopram을 선택하였다(표 3).


우울증은 관상동맥질환과 심부전에도 영향을 주며 항우울제가 심혈관계 증상에 영향을 주는 것으로 알려져 있다.6) 항우울제 중 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant)는 다양한 심혈관계 증상을 일으킬 수가 있으며, 대표적으로는 심전도상의 QT 간격을 연장시켜서 부정맥을 유발할 수 있다. SSRI는 다른 항우울제에 비해 QT 간격에 영향을 덜 끼치고 비교적 안전하게 사용할 수 있으나, SSRI 중 escitalopram과 citalopram은 QT 간격을 연장시키며 특히 여성과 노인들에게서 더욱 두드러졌다.7) 검토위원들은 이러한 결과들을 고려하여 부정맥 및 심혈관질환에서는 sertraline을 1차 약물로 선택하였으리라 여겨진다.

 

만성통증을 동반한 경우에는 duloxetine, milnacipran, venlafaxine 순으로 모두 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제 (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, 이하 SNRI) 계열 약물이 선호하는 약물로 선택되었다. Duloxetine은 주요우울장애뿐 아니라 섬유근육통과 당뇨병성 말초신경병증 통증, 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)에 적절한 반응을 보이지 않는 골관절염 치료 적응증을 가지고 있다. 체계적인 문헌고찰 결과에서 12주간 duloxetine 60mg를 유지시 당뇨성 말초신경병증 환자에서 50%의 통증 감소 비율이 1.73(95% CI 1.44~2.08)이었으며, 28주 이상 유지치료 시에도 효과가 유지되었고 우울증 환자의 신체적 불편감 저하에도 효과적이었다.8)이러한 결과들과 임상경험을 바탕으로 검토위원들은 만성통증을 동반한 우울증 환자에서 우선적으로 SNRI 계열의 약물을 선택하였을 것이라 여겨진다.

 

당뇨, 고혈압, 간질환, 파킨슨병, 신장질환, 뇌전증, 갑상선질환에서 1차 선호약물로 escitalopram을 2차 선호약물로는 sertraline을 선택하였으며 KMAP-DD 2017의 조사 결과와 큰 변화가 없었다. 이는 신체질환을 동반한 우울증에서 KMAP-DD에서 선호되는 약물이 실제 임상 현장에서도 그대로 적용되고 사용되는 것으로 여겨진다.

 

비약물학적 생물치료 

우울증의 치료에는 약물치료 이외에도 전기경련요법(electroconvulsive therapy, 이하 ECT)이나 반복적 경두개자기자극술(repetitive transcranial magnetic stimulation, 이하 rTMS), 경두개직류자극술(transcranial direct current stimulations, 이하 tDCS) 등과 같은 다양한 생물학적 치료 방법도 효과적으로 사용되고 있다. 이와 같은 치료 방법을 적용할 때에는 환자의 임상 상황과 증상에 따른 효능 및 부작용 등에 대한 임상의사의 이해가 중요하며, KMAP-DD 2021에서는 ECT, rTMS, tDCS와 함께 미주신경자극술(vagus nerve stimulation, 이하 VNS), 심부뇌자극술(deep brain stimulation, 이하 DBS), 광치료, 영양요법 등의 국내사용 현황과 그 선호도를 조사하였다. 

 

- ECT 

주요우울장애 중 중증 삽화에서 급성 자살위험을 가진 환자의 경우 정신병적 양상의 동반 여부와 상관없이 ECT는 1차 치료전략이었다. 이외에도 ECT는 약물치료에 반응을 보이지 않는 중등도 삽화와 임신 중 정신병적 양상이 있는 중증 삽화의 경우에도 1차 치료전략이었다. 정신병적 양상 유무와 상관없이 신체적 질환이 동반된 중증 삽화에서는 ECT가 2차 치료전략으로 고려되었으며, 정신병적 양상이 있는 중증 삽화에서 항우울제와 항정신병약물의 병합요법에 반응을 보이지 않는 경우에도 2차 치료전략이었다(그림 1).

 

ECT의 국내 현황을 조사한 결과, 92.2%의 전문가들이 필요시 우울증 치료에 적용을 고려하고 있었다. ECT를 시행하고 있는 경우가 43.8%였고, 현실적인 여건상 시행하지 못하는 경우가 50.0%였다. 국내 전문가들은 ECT 적용의 필요성은 인식하고 있으나, 실제로 시행하는 것은 이에 미치지 못함을 알 수 있으며, 환자 및 보호자뿐만 아니라 임상의사의 ECT에 대한 거부감, ECT에 적용되는 의료수가의 문제, ECT를 시행하기 위한 시설과 타 과의 지원 문제 등이 영향을 미쳤을 가능성이 있다. ECT를 시행하는 경우, 1년에 평균 7명을 시행하였고, 환자 1명에 대해서는 1주일에 평균 2.8회씩 총 10.5회를 시행하고 있었다.

 

- rTMS 

임산부에게 동반된 중증의 주요우울삽화에서 rTMS를 1차 치료전략으로 권고하였다. 한편 경도 및 중등도 삽화에서는 한 가지 항우울제를 적절히 사용했음에도 반응을 보이지 않는 경우에 2차 치료전략으로 고려하였다. 정신병적 양상이 동반되지 않은 중증 삽화를 보이는 환자 중, 한 가지 이상의 항우울제를 적절히 사용했음에도 반응을 보이지 않는 경우, 그리고 신체적 질환이 동반된 경우에 rTMS가 2차 전략으로 고려되었다. 또한 정신병적 양상이 동반된 주요우울장애의 중증 삽화 환자 중에서도, 신체적 질환이 동반된 경우, 항우울제와 항정신병약물의 병합요법에 반응을 보이지 않는 경우, 급성 자살위험을 가진 경우에서 2차 전략이었다. 이 외에도 rTMS는 약물치료에 반응을 보이지 않는 중등도 삽화의 주요우울장애 환자에서도 2차 치료전략으로 고려되었다(그림 2).

 

rTMS의 치료효과는 높은 강도, 잦은 빈도, 양측성 적용, 긴 치료기간에 따르며, 중증의 주요우울삽화 환자에 사용해도 안전한 것으로 알려지고 있는 등,9) 최근 연구 결과들을 고려할 때 rTMS가 ECT와 함께 향후 비약물학적 생물학적 치료전략에서 중요한 위치를 점하게 될 가능성을 시사한다. 응답자 중 89.1%가 rTMS를 고려하고 있었으나 실제로 rTMS를 시행하고 있는 경우는 40.6%에 불과하였다. rTMS를 시행하는 경우 1년에 평균 12.6명에게 시행하였고, 환자 1명에 대해서는 1주일에 평균 3.4회씩 총 12.6회를 시행하고 있었다.

 

우울증에 대한 보완적 혹은 새로운 치료법 

우울증의 1차 치료전략으로 권고된 보완적 혹은 새로운 치료법은 없었으나, tDCS, VNS, DBS, 광치료, omega-3 fatty acid 영양요법은 2차 치료전략으로 고려할 수 있었다(그림 3).

 

이들 보완적 치료법의 적응증으로는, 1차 치료제의 병합요법(omega-3 fatty acid, 18.8%; 광치료, 17.2%; tDCS, 14.1%)이나, 치료반응이 부족한 경우(omega-3 fatty acid, 17.2%; 광치료, 17.2%; tDCS, 12.5%) 및 치료저항성인 경우 (tDCS, 7.8%; 광치료, 6.3%; omega-3 fatty acid, 4.7%)에 사용하는 것으로 조사되었다. 치료기간은 항우울제와 병합요법으로 사용할 경우, 광치료와 omega-3 fatty acid는 6개월, tDCS는 2개월이었고, VNS와 DBS의 경우 계속 사용하는 것으로 조사되었다. 항우울제의 중단 후에도 광치료나 omega-3 fatty acid 영양요법의 경우, 약 6개월을 유지한다고 응답하였다.

 

새로운 생물학적 치료법인 VNS, DBS는 아직까지 전문가들 사이의 선호가 높지 않았고, 단독치료로 고려되는 경우는 없었다. 광치료, 영양요법(omega-3 fatty acid)도 2차 치료전략으로 선호되었고, 새롭게 조사된 항목인 tDCS도 2차 치료전략으로 고려되었다. tDCS가 우울증의 급성 삽화에서 비교적 좋은 치료효과를 보이는 한편 치료저항성 우울증에서는 치료효과가 낮은 것으로 나타나기 때문에10) 일괄적인 적용에는 한계가 있지만 항우울제와 병합요법으로 사용 시, 항우울제 단독치료군보다 우수한 치료효과를 보이고 있어11) 우울증의 치료에 추가적인 치료방안이 될 수 있을 것이다. 이번 연구에서 조사한 보완적 치료는 단독으로 사용되는 경우는 거의 없었고 대부분 병합요법으로 사용되고 있었고, 사용하는 빈도는 매우 적어 아직까지는 국내에서 활발하지 않았다.

 

 

참고문헌 

1) Pollock BG. Adverse reactions of antidepressants in elderly patients. J Clin Psychiatry 1999;60(suppl 2):4-8.

 

2) Arterburn D, Sofer T, Boudreau DM, Bogart A, Westbrook EO, Theis MK, et al. Long‐term weight change after initiating second‐generation antidepressants. J Clin Med 2016;5(4):48.

 

3) Alonso-Pedrero L, Bes-Rastrollo M, Marti A. Effects of antidepressant and antipsychotic use on weight gain: A systematic review. Obes Rev 2019;20(12):1680-1690.

 

4) Khaledi M, Haghighatdoost F, Feizi A, Aminorroaya A. The prevalence of comorbid depression in patients with type 2 diabetes: an updated systematic review and meta-analysis on huge number of observational studies. Acta Diabetol 2019 ;56(6):631-650.

 

5) Kim JM, Stewart R, Bae KY, Yang SJ, Yoon JS, Jung SW, et al. Physical comorbidity and 12-week treatment outcomes in Korean patients with depressive disorders: the CRESCEND study. J Psychosom Res 2011;71:311-318.

 

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7) Ojero-Senard A, Benevent J, Bondon-Guitton E, Durrieu G, Chebane L, Araujo M, et al. A comparative study of QT prolongation with serotonin reuptake inhibitors. Psychopharmacology (Berl) 2017;234(20):3075-3081.

 

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9) The National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Quick reference guide, Depression: management of depression in adults, including adults with a chronic physical health problem. London;2009.

 

10) Palm U, Hasan A, Strube W, Padberg F. tDCS for the treatment of depression: a comprehensive review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2016;266:681-694.

 

11) Brunoni AR, Valiengo L, Baccaro A, Zanão TA, de Oliveira JF, Goulart A, et al. The sertraline vs. electrical current therapy for treating depression clinical study: results from a factorial, randomized, controlled trial. JAMA Psychiatry 2013;70:383-391.

  

 

본 내용은 ‘한국형 우울장애 약물치료 지침서 2021’과 신경정신의학회지에 발표 예정인 ‘한국형 우울장애 약물치료 알고리듬 2021(V): 안전성, 부작용, 동반 신체질환을 고려한 항우울제 선택 및 치료저항성 우울증의 임상적 정의’와 ‘한국형 우울장애 약물치료 알고리듬 2021(Ⅵ): 비약물학적 생물치료’에서 발췌 및 요약정리 하였습니다.  

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