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EVERGREEN 연구를 통한 evogliptin의 안전성과 유효성에 대한 고찰(20190607)

2019 제 79회 미국당뇨병학회 연례 학술대회

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후생신보
기사입력 2019/08/09 [09:50]

 새로운 DPP-4 inhibitor인 evogliptin은 혈당 조절 효과와 혈당 변동성 개선 효과가 우수하면서도 저혈당 발생률은 낮아 안전하고 효과적인 당뇨병 치료제로 주목 받고 있다. 특히, 최근 제79회 미국당뇨병학회 연례학술대회에서는 evogliptin의 안전성과 유효성을 입증한 EVERGREEN 연구 결과가 발표되어 evogliptin의 임상적 유용성을 다시 한번 확인할 수 있었다. 본지는 이번 학술대회에서 발표된 내용을 요약·정리해 게재한다.

 

▲ 임수 교수(서울의대)     © 후생신보

Evogliptin의 약물학적 특징

Evogliptin은 강력한 DPP-4 inhibitor이다. DPP-4 inhibitor는 DPP-4 효소에 결합하는 부위에 따라 class 1, 2, 3로 나뉜다. Evogliptin은 S2 extensive subunit에 결합하는 class 3에 속한다. In-vitro에서 evogliptin은 sitagliptin에 비해 효력이 10배나 강하고 생체이용율(bioavailability)도 높다. 이러한 차이에 의해 evogliptin은 1일 5mg이면 충분하지만 sitagliptin은 100mg을 복용해야 한다. 

참고로 evogliptin의 DPP-4 inhibition IC50 값은 0.98nM이지만 vildagliptin은 62nM로 훨씬 크다. 한편, evogliptin은 DPP-4에 대한 선택성이 매우 높다. DPP-4 이외에 DPP-8이나 DPP-9를 저해하면 피부 발진, 면역 기능 저하, 상처 치유 지연 등의 이상반응을 유발할 수 있기 때문에 DPP-4에 대한 선택성은 안전성에 영향을 미치는 매우 중요한 요소이다. Evogliptin은 타 DPP-4 inihibtor에 비해 DPP-4에 대한 선택성이 매우 크기 때문에 이상반응을 최소화할 수 있다. 

 

EVERGREEN 연구의 개요 및 방법

Evogliptin에 대한 여러 가지 2상 및 3상 연구가 발표된 바 있다. 오늘은 그 중에서 EVERGREEN 연구를 중심으로 살펴보겠다. 이 연구는 생활 습관 조절만으로는 혈당이 잘 조절되지 않는 2형 당뇨병 환자에서 evogliptin과 linagliptin의 안전성과 유효성을 비교하였다. 아울러, continuous glucose monitoring system(CGMS)를 이용하여 evogliptin이 혈당 변동성(glycemic variability)에 미치는 영향에 대해서도 평가하였다. 이 연구는 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조군 연구로써, 2016년 9월부터 2018년 5월까지 총 19개 의료기관에서 진행되었다. 20세 이상의 제2형 당뇨병 환자 중 HbA1c 7.0~10.0%이며, 최소 8주 이내에 경구 혈당 강하제를 투여하지 않았던 환자, BMI는 20~40kg/m2인 환자를 피험자로 선정하였다. 

 

피험자들은 2주 동안의 run-in period를 두고, evogliptin 5mg 1일 1회 투여군(n=102) 또는 linagliptin 5mg 1일 1회 투여군(n=105)으로 무작위 배정되었다. 12주 후 open-label 연장 연구를 12주 동안 다시 진행하였고, 이 때는 모든 피험자에게 evogliptin 5mg을 1일 1회 투여하였다. 연구의 primary endpoint는 12주 후 양 군의 HbA1c 변화였고, secondary endpoint는 24주 후 HbA1c의 변화, HbA1c 반응율(7.0% 이하, 6.5% 이하), 공복 혈당, CGM parameter(평균 혈당, standard deviation(SD), mean amplitude glycemic excursion(MAGE) 등)였다. 이 밖에도 urinary albumin-creatinine ratio(UACR), eGFR, 산화스트레스 마커인 NAG(N-acetyl-β-D-glucosaminidase), nephron 손상을 반영하는 nephrin을 exploratory endpoint로 평가하였다. 안전성 평가를 위해서는 생체 징후(vital sign), lab test, 12-lead ECG를 평가하였고 저혈당 발생률도 조사하였다.  

 

EVERGREEN 연구 결과

연구 결과는 12주까지의 메인 연구와 24주까지의 연장 연구, 두 가지로 나누어 분석하였다. 피험자 246명 중 스크리닝 과정에서 탈락된 39명을 제외하고 총 207명이 메인 연구에 참여하였고, 연구를 완료한 피험자는 총 204명이었다. 양 군에 배정된 피험자의 평균 연령은 56세, BMI는 26kg/m2, HbA1c는 evogliptin 투여군 7.5%, linagliptin 투여군 7.6%로 큰 차이가 없었다. 

 

1) 유효성

Primary endpoint인 12주 동안 HbA1c의 변화는 <그림 1>과 같다. Evogliptin과 linagliptin 모두 HbA1c를 유의하게 감소시켰고, 감소 정도는 각각 -0.85%, -0.75%였다. 이 연구는 linagliptin 대비 evogliptin의 비열등성(non-inferiority)를 입증하기 위한 연구였으므로 primary endpoint를 충분히 충족시켰다고 볼 수 있다. 양 군의 HbA1c 조절 효과는 동등하였는데, CGM parameter는 어떨까? Linagliptin은 신 기능 저하 환자 등에서도 우수한 혈당 조절 효과를 발휘한다. 우리는 linagliptin과 비교할 때 evogliptin 고유의 장점은 무엇이 있을까 찾고자 하였다. 

 

양 군의 CGM parameter를 비교해 보면, 두 약물 모두 SD와 MAGE를 유의하게 감소시켰으며 양 군 사이에 의미 있는 차이는 없었다. 다만, 수치상으로는 evogliptin이 linagliptin 대비 혈당 변동성을 개선시키는 효과가 우수한 것으로 보인다. Evogliptin 군의 12주 동안 mean glycemic profile 변화를 조사해 보았다. Evogliptin은 평균 혈당을 감소시킬 뿐만 아니라 혈당이 정상 범위 내로 유지되는 시간을 훨씬 증가시켰음을 알 수 있다. <그림 2>

 

Evogliptin 24주 투여 후 정상 혈당 내로 조절된 시간 비율을 조사해 보았는데, 정상 혈당(70~140mg/dL)으로 조절되는 비율이 40.44%에서 59.22%로 유의하게 증가하였다. 다음은 evogliptin이 신 기능에 미치는 영향을 분석해 보자. Evogliptin과 linagliptin 모두 UACR을 유의하게 감소시켰고, evogliptin과 linagliptin의 UACR 감소 효과는 동등한 수준이었다. Linagliptin은 신장 보호 효과가 있는 DPP-4 inhibitor로 알려져 있는데, evogliptin이 이와 동등한 효과를 나타냈다는 점은 상당히 고무적이라 할 수 있다. 한편, 산화 스트레스 지표인 NAG는 evogliptin 군만 유의하게 감소하였다. 양 군의 eGFR은 차이가 없었고 nephrin은 evogliptin 군만 감소하였는데, SD 값이 워낙 컸기 때문에 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 분석되었다. 


2) 안전성

Evogliptin과 linagliptin 모두 내약성은 우수하였다. 양 군의 전체 이상반응 발생률, 중증 이상반응 발생률은 동등한 수준이었다. 증상이 있는 저혈당 발생율은 linagliptin 군에서 2건이 발생하였으나 evogliptin 군에서는 1 건도 보고되지 않았다. 

 

■ 결론 및 요약

Evogliptin 군의 HbA1c는 0.85%, linagliptin 군은 0.75% 감소하였으므로 linagliptin 대비 evogliptin의 비열등성을 충분히 입증할 수 있었다. Evogliptin 군은 24주 후 HbA1c가 7.0%, 6.5% 이하로 조절된 비율이 각각 80.2%, 48.4%였다. HbA1c가 7.0% 이하로 조절된 비율이 80% 이상이라는 점은 혈당 조절 효과가 매우 우수함을 의미한다. 아울러, evogliptin은 우수한 혈당 변동성 조절 효과도 보여주었다. 제2형 당뇨병 환자에서 evogliptin의 HbA1c 조절 효과는 linagliptin과 비교할 때 비열등하며, 안전성도 우수하였다. Evogliptin은 혈당 변동성을 유의하게 개선시키며, 정상 혈당 범위 내로 유지되는 시간을 증가시키면서도 저혈당은 유발하지 않는 다는 점이 큰 장점이라 하겠다. Evogliptin의 이와 같은 특징은 당뇨병 환자의 심혈관 합병증 감소에 도움이 될 것이라 기대한다. ▣ 

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